Derivados do Ácido Aracdônico

EICOSANÓIDES

DAINES: Drogas analgésicas, antitérmicas, antiinflamatórias não esteróides. Elas inibem em sua maioria tanto a atividade da ciclooxigenase I (COX I – constitutiva), quanto à ciclooxigenase II (COX II – induzidas pela presença de inflamação).

O ácido aracdônico é um fosfolipídio da membrana celular.

As substâncias derivadas dos eicosanóides são: Prostaglandina (PGs), Prostaciclina (PGI), Tromboxano (TXA₂) e Leucotrienos (LTs).

Autacóides ou Autofármacos: são as substâncias produzidas pelo organismo que possuem ações biológicas exercendo seus efeitos no local liberado.

São liberados frente a estímulos: físicos, químicos, biológicos, alterações hormonais, que irão ativar uma enzima (fosfolipase A) que irá degradar os fosfolipídios da membrana (ácido aracdônico) dando assim início aos seus derivados.

O ácido aracdônico pode ser metabolizado por duas vias: uma pela enzima CICLOOXIGENASE (COX) que formam as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano e pela via LIPOOXIGENASE (LOX) que formam os leucotrienos.

CICLOOXIGENASE (COX)

As prostaglandinas ativas são: PGD, PGE e PGF.

Em todos os nossos tecidos normais temos enzimas constitutivas COX I e seus derivados irão realizar em determinados locais, ações fisiológicas.

A COX II é uma enzima induzível, que só aparece nos processos patológicos e determina ações fisiopatológicas (febre, dor, inflamação). Esta enzima tem papel constitutivo apenas em alguns locais, como rins, pulmão, cérebro.

A COX III também é uma enzima induzível aparecendo no cérebro, no entanto suas ações ainda não são bem claras. Ela é importante na percepção da dor.

MECANISMO DE AÇÃO DOS EICOSANÓIDES

Essas substâncias irão ativar receptores específicos, que são receptores acoplados a proteína G.

Ex.: A prostaglandina ativa receptor no útero fazendo contração no músculo liso uterino, devido ao aumento de cálcio (proteína Gq).

EFEITOS FISIOLÓGICOS OU FARMACOLÓGICOS

ÚTERO: as prostaglandinas (PGE, PGF) são responsáveis pela contração uterina.

ÚTERO GRAVÍDICO: as prostaglandinas são responsáveis pela contração uterina, manutenção do ducto arterioso, reprodução e parturição.

TXA: age nas plaquetas e vasos. É indutor da agregação plaquetária. É também um vasoconstritor.

PGI: tem ação antagônica ao tromboxano. Causa inibição da agregação plaquetária. É também um vasodilatador.

PGE: age nos vasos renais, fazendo vasodilatação dos vasos renais, manutenção do fluxo sanguíneo renal e aumenta a excreção de sódio.

PGE e PGI: tem ação de vasodilatação e hipotensão nos vasos sanguíneos em geral. Mas em alguns locais específicos fazem vasoconstrição.

PGD e PGE: são responsáveis pela vasodilatação dos corpos cavernosos e pela ereção peniana.

NO ESTÔMAGO

PGE: inibe a secreção gástrica. PGI: estimula a secreção de muco. Dessa forma elas fazem a citoproteção gástrica através da diminuição de HCl e aumento na produção de muco (HCO₃⁻).

NO PULMÃO

LEUCOTRIENOS (LTB): é um agente quimiotático para neutrófilos, liberação de enzimas granulares, macrófagos.

LTC, LTD e LTE: fazem constrição bronquiolar, diminuem a pressão arterial, vasodilação (anafilaxia aguda).

AÇÕES BIOLÓGICAS NA INFLAMAÇÃO

AÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS NA INFLAMAÇÃO

  • Vasodilatação

  • Aumento da permeabilidade vascular

  • Sinais: calor, rubor, dor e edema

DOR é um conjunto de fatores:

  • Perda da isotonicidade

  • Falta de oxigênio tecidual

  • Queda do pH (radicais livres – exsudatos)

  • Pressão sobre as terminações nervosas (devido ao edema)

  • Ativadores diretos do nociceptor

ATIVADORES DIRETOS DO NOCICEPTOR

  • PGE₂, PGI₂ e BRADICININA

  • HISTAMINA: ácido principal, causa o prurido.

  • ESTÍMULOS FÍSICOS: traumatismos teciduais.

MECANISMOS DA FEBRE

  • Prostaglandina (PGE₂)

  • Citocinas

  • IL-1, IL-6

  • TNF-α

As interleucinas farão síntese de prostaglandina no hipotálamo, que irá desregular o termostato hipotalâmico, ativando assim os mecanismos que conservam o calor, aumentando a temperatura corporal.

MEDIADORES QUÍMICOS MAIS PROVÁVEIS DA INFLAMAÇÃO

AÇÕES

MEDIADORES QUÍMICOS

Vasodilatação

Prostaglandina e óxido nítrico

Aumento da permeabilidade vascular

Aminas vasoativas, bradicinina, leucotrienos e fator de ativação plaquetária (FAP)

Quimiotaxia (atração dos leucócitos)

Leucotrienos B₄, quimiocininas, produtos bacterianos

Febre

IL-1, IL-6, TNF-α, PGs

Dor

PGs, bradicinina

Lesão tecidual

Enzimas lisossômicas dos neutrófilos, metabolismo do oxigênio

USO TERAPÊUTICO DOS EICOSANÓIDES

  • ABORTO TERAPÊUTICO: PGE sintética (misoprostol) – CYTOTEC®

  • TRATAMENTO DE ÚLCERAS GÁSTRICAS: PGE sintética (misoprostol) – CYTOTEC®

  • IMPOTÊNCIA SEXUAL: PGE (alprostatil)

  • HIPERTENSÃO PULMONAR: PGI₂ (epoprostenol)

DAINES – MECANISMO DE AÇÃO GERAL

Eles inibem em sua maioria tanto a atividade da ciclooxigenase I (COX I – constitutiva), quanto a ciclooxigenase II (COX II – induzidas pela presença de inflamação), reduzindo a síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano.

*DAINES NÃO SELETIVOS: não tem seletividade. Inibem COX I e COX II.

* DAINES SELETIVOS: são inibidores seletivos da COX II.

* A vantagem dos DAINES SELETIVOS é que causam menos irritação da mucosa gástrica.

* Os DAINES SELETIVOS são considerados drogas pró-trombóticas.

DAINES – MECANISMOS PARALELOS

  • Reduzem a produção de radicais livres

  • Diminuem citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1)

  • Modificam a atividade dos leucócitos

Esses três mecanismos causam a redução da resposta inflamatória.

DAINES – Ações

ANTIINFLAMATÓRIAS

  • Inibição da vasodilatação

  • Diminuição da permeabilidade vascular

  • Diminui a quimiotaxia

ANALGÉSICA

  • Diminuição da produção de mediadores da dor

  • Aumenta o limiar da dor

  • Mecanismos centrais de analgesia

ANTIPIRÉTICA (ANTITÉRMICA)

  • Diminuição da liberação de prostaglandinas no hipotálamo, causando a redução da temperatura corporal.

GRUPOS OU CLASSES DOS DAINES

1 – AAS / DIFLUNISAL analgesia

antiperese

antiinflamatória

anticoagulante

* O AAS é um bom analgésico e antitérmico, porém sua ação antiinflamatória só aparece quando ele é usado em dose acima de 1g por dia. Para ARTRITE REUMATÓIDE é necessário uma dose maior que 2,5g até 7g por dia.

* O AAS tem ação anticoagulante, pois é um potente inibidor da TXA₂, por isso ele é utilizado na profilaxia em doenças tromboembólicas nas doses de 85mg a 325mg por dia (média de 100mg por dia).

* O AAS é considerado o DAINES mais irritante da mucosa gástrica. Também é considerado o que mais causa reação de hipersensibilidade e não deve ser utilizado em alérgicos crônicos (portadores de asma, rinite, bronquite).

2 – PARACETAMOL analgesia

antipirese

* O paracetamol por não penetrar bem em tecidos que produzem radicais livres, possui uma ação antiinflamatória muito fraca.

* Acima de 10 - 15g por dia de paracetamol existe o risco de lesão hepática fatal (hepatite fulminante), pois quando o paracetamol é metabolizado ele produz um radical livre hepatotóxico. O álcool + paracetamol potencializa o risco de lesão hepática. Doses de 20 - 25g por dia são potencialmente fatais.

* O paracetamol é droga de escolha nos casos de dengue. A dipirona também.

* O paracetamol é bem utilizado na pediatria.

* O paracetamol não é seletivo, mesmo assim, não irrita a mucosa gástrica.

3 – INDOMETACINA antiinflamatória

* É depois do AAS a DAINES que mais irrita a mucosa gástrica.

* É um potente antiinflamatório e analgésico. É utilizada na ARTRITE GOTOSA.

4 – ÁCIDO MEFENÂMICO analgesia

antiinflamatória

* Utilizados principalmente em cólicas menstruais.

5 -DICLOFENACOanalgesia

CETOROLACOantipirese

antiinflamatório

* Em pacientes hipertensos pode causar o efeito colateral de aumento de P.A, pois este medicamento inibe também a prostaglandina presente nos rins que faz a vasodilatação fisiológica. Inibida esta PGs pode gerar o aumento da pressão.

6 – NAPROXENOanalgesia

CETOPROFENOantipirese

IBUPROFENOantiinflamatório

* O IBUPROFENO é muito utilizado na pediatria por ser um excelente analgésico. Sua ação antiinflamatória só aparece em doses altas.

7 – PIROXICAManalgesia

TENOXICAMantiinflamatório

MELOXICAM

* O meloxicam embora não seja totalmente seletivo, tem preferência pela COX II, dessa forma causa menos irritação na mucosa gástrica.

8 – NIMESULIDAantiinflamatório

anti radicais livres

* Mesmo não sendo seletivo é também um inibidor preferencial da COX II, assim agride menos a mucosa gástrica.

* Também é um excelente varredor de radicais livres.

9 – DIPIRONA analgesia

antipirese

* A dipirona é extremamente tóxica a medula em altas doses. Pode causar aplasia medular.

* A sua ação antiinflamatória só tem efeito em altas doses. É considerado o melhor antitérmico.

* É droga de escolha na dengue.

DAINES SELETIVOS DA COX II

ETORICOXIB (Arcóxia®) analgésico

CELECOXIB (Celebra®) antiinflamatório

VALDECOXIB (Bextra®) risco de evento cardiovascular

LUMIRACOXIB (possui ação pró-trombótica)

* Eterocoxib e Celecoxib são os mais comercializados.

* A vantagem dos seletivos é que eles não irritam a mucosa gástrica.

* Por não inibir a COX I no estômago (PGs) eles não provocam irritação gástrica. E por não inibir a COX I nas plaquetas (TXA₂) eles não aumentam o tempo de sangramento.

* Os DAINES seletivos não inibem TXA₂, mas inibem a PGI, assim ocorre vasoconstrição que pode levar ao aparecimento de trombos.

* Esses medicamentos são hepatotóxicos.

*** Os antiinflamatórios (seletivos ou não seletivos) não podem ser utilizados por muito tempo, pois lesam hepatócitos, porém os SELETIVOS lesam mais.

REAÇÕES ADVERSAS

1 – GASTROINTESTINAIS (úlceras e gastrites)

Os DAINES inibem a COX I no estômago, inibindo assim a síntese de prostaglandinas, com isso aumentam a produção de HCl e diminuem a produção de muco (HCO₃⁻), deixando a mucosa gástrica exposta.

O grupo que mais provoca esse efeito são os não seletivos.

2 – RENAIS (risco aumentado para: ICC, insuficiência renal, pacientes hipertensos)

O aumento da pressão arterial ocorre porque as prostaglandinas no rim são inibidas, causando assim vasoconstrição dos vasos renais, com isso haverá diminuição do fluxo sanguíneo, diminuição da excreção de sódio e maior retenção de água, causando o aumento da pressão arterial.

A COX I e COX II estão envolvidas. Dessa forma as reações podem ser provocadas por DAINES seletivos e não seletivos.

* A COX II tem papel constitutivo nos rins.

3 – FUNÇÃO PLAQUETÁRIA (aumenta o tempo de sangramento)

O aumento no tempo de sangramento se deve ao fato de que é inibida a COX I de plaquetas, diminuindo assim o tromboxano, que inibe a agregação plaquetária, aumentando assim o tempo de sangramento.

Ocorre com os DAINES não seletivos.

4 – GRAVIDEZ (fechamento precoce do canal arterial)

Isso se dá pela inibição da COX I e COX II, inibindo assim as prostaglandinas, que causa o fechamento prematuro do canal. Pode ocorrer com os DAINES seletivos e não seletivos.

5 – INTOLERÂNCIA (rinite, urticária, asma, broncoconstrição, edema de laringe)

Isso ocorre porque ao inibir a COX, há um desvio do metabolismo para a LOX, dessa forma ocorre um aumento na concentração de leucotrienos, que podem levar a uma broncoconstrição.

A COX I e COX II estão envolvidas.

Essa reação pode ser causada por DAINES seletivos e não seletivos.

ÁCIDO ARACDÔNICO

LOX COX

[ ] LEUCOTRIENOS PROSTAGLANDINAS

BRONCOCONSTRITOR

INDICAÇÕES

DOR E FEBRE:

DIPIRONA, PARACETAMOL, AAS, IBUPROFENO

DOR DE CARÁTER INFLAMATÓRIO:

DICLOFENACO, PIROXICAM/MELOXICAM, NAPROXENO, CELECOXIB/ETORICOXIB

CONTROLE DA DOR PÓS-OPERATÓRIA:

DICLOFENACO, PIROXICAM/MELOXICAM/TENOXICAM, NAPROXENO/CETOPROFENO, NIMESULIDA, CELECOXIB

CORTICOSTERÓIDES

HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL

Os produtos sintetizados no córtex da adrenal são hormônios esteróides denominados CORTISOL. Esses hormônios esteróides podem ser derivados de:

  • GLICOCORTICÓIDES: formados através do metabolismo de proteínas, gorduras, glicose.

  • MINERALOCORTICÓIDES: formados através do metabolismo de íons sódio, potássio, cálcio e água.

NA ADRENAL TEMOS:

ZONA GLOMERULOSA: libera ALDOSTERONA.

ZONA FASCICULADA: libera CORTISOL.

ZONA RETICULAR: camada mais profunda e responsável pela liberação de ANDROGÊNIOS.

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

Age através do eixo hipotálamo - hipófise – adrenal (H-H-A).

CRH ACTH LIBERA

HIPOTÁLAMO HIPÓFISE SUPRA-RENAL CORTISOL

*CRH: hormônio liberador de corticotrofina.

*ACTH: corticotrofina.

Fatores que regulam a liberação de ACTH

Situações de estresse como: traumatismo, infecções graves, calor e frio intensos, grandes cirurgias.

Fatores que regulam a liberação de CORTISOL

Ritmo circadiano é quem dita a liberação exata do cortisol.

* A produção de cortisol aumenta a partir das 23 horas.

* A melhor hora para administrar CORTICÓIDES é na parte da manhã, até as 10 horas, respeitando o ritmo circadiano.

EFEITO GLICOCORTICÓIDE

  • Metabolismo de carboidratos: gliconeogênese e produção de glicogênio; diminuição da utilização da glicose periférica.

  • Metabolismo dos lipídeos: estimulação da lipólise (receptor β-3); aumento do glicerol.

  • Metabolismo das proteínas: estímulo da quebra de proteínas (proteólise); diminuição da síntese protéica (causa como efeito colateral atrofia do tecido muscular e linfóide).

EFEITO MINERALOCORTICÓIDE

Equilíbrio hidroeletrolítico – aldosterona:

  • Aumento da reabsorção de sódio (leva a uma hipernatremia)

  • Aumento da excreção de potássio e cálcio (leva a hipocalemia e hipocalcemia)

  • Aumento a excreção de H⁺ (leva a alcalose)

AÇÕES FARMACOLÓGICAS

  • Sistema nervoso central: afetam comportamento e humor; apatia e depressão; insônia e psicose.

  • Sistema cardiovascular: ação permissiva no sistema nervoso autônomo; aumento da reabsorção de sódio e excreção de potássio, que podem levar ao aumento da volemia e consequentemente aumento da pressão arterial.

  • Outros efeitos: supressão do eixo H-H-A.

Mecanismo de ação dos corticóides

Inibem a ativação da enzima fosfolipase A. Dessa forma, não haverá degradação dos fosfolipídios de membrana (ácido aracdônico), e consequentemente não haverá formação dos seus derivados.

CORTICÓIDES SINTÉTICOS

De acordo com o tempo de ação:

CURTA: 8 a 12 horas – (HIDROCORTISONA e CORTISONA)

INTERMEDIÁRIA: 18 a 36 horas – (PREDNISOLONA, TRIANCINOLONA, METILPREDNISONA)

PROLONGADA: 36 a 72 horas – (BETAMETASONA, DEXAMETASONA)

CORTICOTERAPIA SISTÊMICA

Corticóides se ligam a receptores específicos de glicocorticóides (GC) ou mineralocorticóides (MC).

A ação dos glicocorticóides ou mineralocorticóides do corticosteróide depende da afinidade ser maior ou menor por esses receptores.

EFEITO TERAPÊUTICO IDEAL

Máxima atividade imunossupressora, antialérgica e antiinflamatória.

Mínima atividade mineralocorticóide.

* As drogas de ação prolongada, com uma dose baixa (0,75 mg) tem uma grande potência antiinflamatória e não causam retenção de sódio.

Retenção de Sódio

Potência antiinflamatória

Dose (mg)

Aldosterona

3000

0

0

Cortisona

0,8

1

20

Hidrocortisona

1

1

1

Prednisolona

0,8

4

5

Triancinolona

0

5

4

Dexametasona

0

20/30

0,75

Betametasona

0

20/30

0,75

Inibição da liberação de alguns mediadores químicos da inflamação

Leucotrienos: quimiotaxia, aumento da permeabilidade vascular.

Prostaglandinas: febre, dor, vasodilatação.

Prostaciclina: vasodilatação, anti-agregante plaquetário.

EFEITOS COLATERAIS

  • Insuficiência supra-renal

  • Compleição de Cushing

  • Atraso no crescimento

  • Diabetes Mellitus

  • Imunossupressão (devido à diminuição dos mediadores químicos)

  • Úlceras gástricas

  • Aumento da pressão intra-ocular (glaucoma)

  • Hipertensão (devido ao aumento da reabsorção de sódio)

  • Fraqueza muscular (devido à proteólise que causa a perda de aminoácidos)

  • Osteoporose (devido à eliminação de cálcio nos túbulos renais)

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Terapia de reposição

Reumatologia: doenças auto-imunes (imunossupressores); artrite reumatóide (prednisolona, triancinolona)

Alergia, choque, rinite: asma, bronquite (metilprednisolona E.V, prednisolona V.O, flucatisona intranasal)

Uso tópico: diminui a síntese de colágeno (para controlar a cicatrização)

Desenvolvimento fetal: feto entre 27 e 34 semanas (em partos controlados onde se sabe que haverá um nascimento prematuro, usa-se corticóides para estimular o desenvolvimento da árvore traqueobrônquica do feto)

Corticoterapia sistêmica

Fatores que influenciam na supressão do eixo H-H-A

Horário de administração

Frequência

Duração da ação

CORTICOTERAPIA SISTÊMICA IDEAL

Horário de administração: preferencialmente pela manhã (respeitando o ciclo circadiano)

Frequência: usar em dias alternados (um dia usa DAINES e no outro dia usa corticóides)

Duração da ação: curta

Lembrar:

< 7,5 mg por dia – sem alteração

  • 10 mg por dia – alterações após um ano

  • 15 mg por dia – alterações após 6 meses

  • 30 mg por dia – alterações a partir da primeira semana

Histamina e anti-histamínicos

HISTAMINA

São considerados AUTACÓIDES (próprio remédio), pois são substâncias produzidas pelo organismo que possuem ações biológicas que exercem seus efeitos no local liberado.

A histamina é um hormônio local, pois ela é produzida e age no local da reação.

Mensageiro químico

A histamina é um mensageiro químico de algumas reações, como:

  • Reações alérgicas e inflamatórias

  • Secreção gástrica de ácidos (ativação de H2)

  • Neurotransmissão do SNC (ativação de H1, encontrados em todo SNC e concentrados no hipotálamo)

* Uma ação da histamina muito importante é MANTER O ESTADO DE VIGÍLIA.

* O β-aminoetilimidazol é sinônimo de histamina.

Existem quatro classes de receptores para histamina

H1, H2, H3 e H4.

H1 e H2 são drogas de uso clínico. Os receptores H3 e H4 ainda estão sendo estudados.

Distribuição da histamina

A distribuição da histamina ocorre por todo o corpo de forma irregular, havendo maior concentração nos locais de maior exposição com o meio externo (pulmão, mucosa nasal, estômago).

Síntese e metabolismo da histamina

Histamina exógena: é aquela adquirida através da alimentação, ou através de bactérias da flora intestinal. Essa histamina exógena é rapidamente metabolizada e excretada pelos rins.

Histamina endógena: essa será formada a partir da histidina, e será armazenada em dois locais. Nos tecidos estarão nos grânulos dos mastócitos, e no sangue estarão nos grânulos dos basófilos. No entanto, há locais em que a histamina não é armazenada dentro de grânulos. Ela é formada e utilizada a partir de um estímulo, como exemplo, isso pode ocorrer nas células gástricas, células da derme.

* Nos locais de armazenamento o processo de síntese da histamina é lento; nos locais de não armazenamento é rápido.

Liberação da histamina

Pode ocorrer por dois processos:

Processo citotóxico: neste processo ocorre a lise das células, levando estas células a morte. Aqui a histamina é liberada devido à ação de agentes físicos, químicos e biológicos.

Processo não citotóxico: neste processo não há lise das células, e estas permanecem vivas. Acontece a liberação através da EXOCITOSE. Essa exocitose pode ocorrer por duas vias: a via imunológica e a via não imunológica.

Efeitos farmacológicos da histamina

Nos vasos

  • Pequenos vasos (menores que 80 micras): causa vasodilatação. (ativação de H1 e H2).

  • Vasos de maior calibre: causa vasoconstrição. (ativação de H1).

  • Vênulas pós-capilares: causa aumento da permeabilidade capilar. (ativação H1).

No coração

  • Aumenta a força de contração (tanto atrial quanto ventricular) e a frequência cardíaca. (H2).

  • Redução da velocidade de condução no nódulo átrio-ventricular. (ativação H1).

  • Choque histamínico: os pequenos vasos se dilatam e grandes volumes de sangue são retidos, e conforme a permeabilidade desses vasos aumenta, o plasma escapa da circulação. Esses efeitos diminuem o volume sanguíneo efetivo, reduzem o retorno venoso, e reduzem muito o débito cardíaco.

  • Em altas doses desencadeia arritmias. (ativação de H2)

Na musculatura lisa dos brônquios

Broncoconstrição. (H1).

Na musculatura lisa intestinal

Contração. (H1).

Nas terminações nervosas sensoriais

  • Na epiderme provoca prurido

  • Na derme provoca dor, as vezes acompanhada de prurido

  • Estimulação em neurônios aferentes e eferentes autonômicos. (na periferia a ativação é principalmente de H1)

ANTI-HISTAMÍNICOS

Mecanismo de ação

São antagonistas competitivos dos receptores histaminérgicos.

1 – BLOQUEADORES H1 (antagonistas H1)

  • Primeira geração (clássicos/SEDATIVOS) – *estes causam sono

DIFENIDRAMINA (DRAMIM®), PROMETAZINA (FENERGAM®), CLORFENIRAMINA

  • Segunda geração (NÃO SEDATIVOS)

LORATADINA (CLARITIN D®), DESLORATADINA (DESLOR®), FEXOFENADINA (ALLEGRA D®), AZELASTINA

*Fexofenadina e azelastina apresentaram efeitos teratogênicos em animais, por isso não devem ser utilizados em gestantes.

2 – BLOQUEADORES H2 (antagonistas H2)

CIMETIDINA, RANITIDINA, FAMOTIDINA, NIZATIDINA

É uma potente inibidora enzimática, podendo causar interação medicamentosa com outros fármacos.

* As secreções gástricas não são inibidas por antagonistas de H1, mas sim antagonistas de H2.

USOS

Bloqueadores H1

Reações alérgicas como rinite, urticária, cinetose.

Bloqueadores H2

Gastrites, úlceras pépticas.

Ação anticolinérgica dos bloqueadores H1

Os bloqueadores histamínicos não são totalmente seletivos para os receptores H1. Eles também acabam atuando em receptores muscarínicos. As glândulas que produzem saliva possuem receptores muscarínicos muito sensíveis. Assim ao ingerir um bloqueador de H1, também haverá uma ação antagônica nos receptores muscarínicos das glândulas salivares, lacrimais, diminuindo a produção de saliva, de lágrimas. Isso causa a sensação de boca seca, muita sede.

Ação anticolinérgica dos anti-histamínicos

ELEVADA

BAIXA

AUSENTE

Prometazina

Clorfeniramina

Loratadina

Difenidramina

Hidroxisina

Clemastina

Feniramina

Ação sedativa dos anti-histamínicos

ALTA

MODERADA

LEVE

Difenidramina

Feniramina

Clorfeniramina

Prometazina

Clemastina

Sistema nervoso central: os antagonistas H1 de primeira geração atravessam facilmente a barreira hematoencefálica, assim podem tanto estimular quanto deprimir o SNC.

Pode ocorrer estimulação em pacientes que tomam doses convencionais, como a excitação central pode ocorrer devido a intoxicação, que em geral resulta em convulsões, geralmente em lactantes.

Por outro lado a depressão central constitui a manifestação habitual de doses terapêuticas de bloqueadores H1, causando a diminuição do estado de vigília.

Efeitos colaterais

  • A sedação constitui o efeito colateral de maior incidência dos antagonistas de H1.

  • A ingestão concomitante com álcool ou outros depressores do SNC produz um efeito aditivo, que compromete as habilidades motoras do indivíduo.

  • Outras reações adversas atribuíveis a ações centrais são: tontura, zumbido, cansaço, incoordenação, fadiga, visão embaçada, diplopia, euforia, nervosismo, insônia e tremores.

  • Outros efeitos colaterais envolvem o trato digestivo e incluem perda de apetite, náuseas, vômitos, desconforto epigástrico e prisão de ventre ou diarréia.

Farmacoterapia da asma

O tratamento da asma é baseado no remodelamento da musculatura lisa para evitar o relaxamento dos brônquios.

TRATAMENTO

SINTOMAS AGUDOS

  • Agonistas β₂-adrenérgicos de ação rápida

  • Anticolinérgicos (Brometo de ipatrópio - ATROVENT®)

  • Corticosteróides

  • Metilxantinas (Aminofilina)

MANUTENÇÃO

  • Corticosteróides

  • Agonistas β₂-adrenérgicos de ação longa

  • Antagonistas de leucotrienos

  • Cromonas

  • Metilxantinas (Teofilina de liberação lenta)

  • Anti IgE

  • Imunoterapia

1 - CORTICOSTERÓIDES

  • Possuem uma ação antiinflamatória e imunossupressora

  • Redução da inflamação

  • Redução da hiperresponsividade brônquica

  • Inibição da remodelação brônquica

* Em relação as vias de administração tem que ser administrado com segurança para não causar reações adversas. O que mais causa reações adversas são os corticosteróides de via sistêmica. A via inalatória causa menos reações.

Corticóides inalatórios

+

FLUCATISONA

BUDESONIDA (utilizado em gestantes) POTÊNCIA

BECLOMETASONA

FLUNISOLIDA

-

Reações adversas dos corticóides inalatórios

  • Tosse

  • Disfonia

  • Candidíase oral

  • Efeitos sistêmicos em altas doses

Uso na ASMA

Corticosteróides inalatórios

  • Manutenção da asma persistente

Corticosteróides sistêmicos – V.O

  • Controle a longo prazo

  • Controle a curto prazo

Ex.: PREDNISOLONA (ação intermediária)

Corticosteróides sistêmicos – E.V

  • Exacerbação

Ex.: SUCCINATO SÓDICO DE METILPREDNISOLONA; SUCCINATO DE HIDROCORTISONA

REAÇÕES ADVERSAS

  • Supressão do eixo H-H-A (hipotálamo-hipófise-adrenal)

  • Osteoporose

  • Equimoses

  • Redução no crescimento

  • Miopatia

  • Hiperglicemia

  • Imunossupressão

2 - AGONISTAS β₂ SELETIVOS

SALBUTAMOL

TERBUTALINA ação curta 3 a 4 horas

FENOTEROL (BEROTEC®)

SALMETAROL ação longa até 12 horas

FORMOTEROL

Mecanismo de ação

O receptor β é um receptor de membrana acoplado a proteína G, que quando é estimulado vai ativar a enzima adenil ciclase, que vai aumentar o AMPc celular, causando redução do tônus muscular (relaxamento) das vias aéreas e broncodilatação.

Diferenças

SALBUTAMOL

FORMOTEROL

SALMETAROL

Hidrofílico

Intermediário

Lipofílico

Curta duração

Longa duração

Longa duração

Início rápido

Início rápido

Início lento

* O formoterol pode ser utilizado como uma droga de resgate, por ter início rápido e longa duração.

Ação farmacológica

  • Broncodilatação

  • Reduzem a liberação de mediadores químicos

  • Aumenta o clearance mucociliar

Uso na ASMA

  • Curta duração: alívio dos sintomas

  • Longa duração: associação na manutenção

REAÇÕES ADVERSAS

  • Taquicardia

  • Tremores

  • Arritmias

  • Hipopotassemia

Observações

  • Aumentam a reatividade brônquica

  • Down – regulation dos receptores β

  • Aumento do risco de morte

3 - ANTICOLINÉRGICOS (BROMETO DE IPATRÓPIO – ATROVENT®)

A broncodilatação produzida pelo ipatrópio nos pacientes asmáticos desenvolve-se mais lentamente e, em geral, é menos intensa do que a induzida pelos agonistas β₂-adrenérgicos.

Uso na ASMA

  • Asma aguda

  • Broncoespasmo por β-bloqueadores

4 - METILXANTINAS (TEOFILINA – AMINOFILINA – BAMIFILINA)

Mecanismo de ação

São drogas que inibem a enzima fosfodiesterase.

Ação farmacológica

  • Broncodilatação

  • Ação antiinflamatória

  • Diminuição da fadiga muscular diafragmática

Uso na ASMA

AMINOFILINA: usada para alívio dos sintomas (opção secundária).

TEOFILINA + BAMIFILINA: associação usada na manutenção.

Reações Adversas

  • Náusea, diarréia, vômito

  • Irritabilidade

  • Convulsão

  • Cefaléia

  • Hipotensão

  • Arritmia cardíaca

5 - CROMONAS

CROMOGLICATO DE SÓDIO

Mecanismo de ação

Inibição da desgranulação de mastócitos.

Uso na ASMA

Prevenção dos sintomas (profilaxia).

Reações adversas

  • São poucas

6 - CETOTIFENO (É UMA CROMONA)

Mecanismo de ação

  • Inibição da desgranulação dos mastócitos

  • Ação anti-histamínica

Reações adversas

  • Aumento do apetite e conseqüente ganho de peso

Uso na ASMA

  • Profilaxia

7 – ANTAGONISTA DE LEUCOTRIENOS

MONTELUCASTE E ZAFIRLUCASTE.

* Zafirlucaste não deve ser administrado na presença de alimentos, pois estes causarão diminuição na absorção da droga.

Mecanismo de ação

Bloqueiam os receptores de leucotrienos.

Ação farmacológica

  • Efeito broncodilatador

  • Ação antiinflamatória

  • Redução da hiperresponsividade brônquica

Uso na ASMA

  • Manutenção

  • Asma induzida por exercício

Reações adversas

  • São raros

  • Pode aparecer a Síndrome de CHURG-STRAUSS

8 - OMALIZUMABE (ANTI IgE)

Uso na ASMA

  • Reduz exacerbações

  • Reduz a dose de corticosteróides e agonistas β₂-adrenérgicos

* Usada em crianças acima de 12 anos com aplicações a cada 2 ou 4 semanas.

9 - IMUNOTERAPIA

Uso na ASMA alérgica

  • Tem papel secundário

  • Primeiramente tem que identificar o alérgeno

TRATAMENTO DA ASMA DE ACORDO COM A GRAVIDADE

ALÍVIO

1ª ESCOLHA

ALTERNATIVAS

INTERMITENTE

β₂ curta duração

PERSISTENTE LEVE

β₂ curta duração

Corticóide inalatório – dose baixa

Anti leucotrienos

Cromoglicato de sódio

PERSISTENTE MODERADA

β₂ curta duração

Corticóide inalatório - dose baixa-média + β₂ longa duração

Corticóide inalatório - dose alta + β₂ longa duração

Corticóide inalatório - dose alta

PERSISTENTE GRAVE

β₂ curta duração

Corticóide inalatório – dose alta + β₂ longa duração + corticóide oral

Corticóide inalatório – dose alta + β₂ longa duração + corticóide oral + anti leucotrienos de liberação longa

FARMACOTERAPIA DA DPOC

DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA

INFLAMAÇÃO

*Doença das pequenas vias aéreas *Destruição do parênquima

*Inflamação das vias aéreas *Ruptura das ligações alveolares

*Remodelamento das vias aéreas *Redução do recolhimento elástico

LIMITAÇÃO AO FLUXO AÉREO

Diagnóstico diferencial

DPOC ASMA

*Início em adultos *Início precoce, na juventude (frequentemente em crianças)

*Sintomas progridem lentamente *Sintomas variam a cada dia

*Longa história de tabagismo *Sintomas ocorrem pela noite e pela manhã

*Dispnéia durante o exercício *Alergias, rinites, ou eczema também estão presentes

*Limitação ao fluxo aéreo é irreversível *Apresenta história familiar de asma

*Limitação ao fluxo aéreo é reversível

Fatores de risco para DPOC

* Fumaça de cigarro * Nutrição

* Pó e gases ocupacional potencializam * Infecções

* Tabagismo passivo se associados a * Condições socioeconômicas

* Poluição ambiental * Envelhecimento populacional

Diagnóstico da DPOC

Sintomas: tosse, expectoração, dispnéia.

Exposição a fatores de risco: tabagismo, ocupação, poluição extra e intra domiciliar.

Depois de verificado os sintomas, e se o paciente esteve exposto a fatores de risco, para o fechamento do diagnóstico é feito a espirometria.

OBJETIVOS DA FARMACOTERAPIA

  • Prevenir a progressão da doença

  • Aliviar os sintomas

  • Melhorar a tolerância a atividades físicas

  • Reduzir frequência e severidade das exacerbações

Conduta na DPOC: todos os estádios

  • Evitar agentes nocivos

  • Cessar tabagismo

  • Reduzir a poluição intra domiciliar

  • Reduzir a exposição ocupacional

  • Vacinação contra a gripe

FARMACOTERAPIA DA DPOC

OS FÁRMACOS UTILIZADOS PARA O TRATAMENTO PODEM SER DIVIDOS EM:

A – MANUTENÇÃO

Agonistas β₂-adrenérgicos

Broncodilatadores Anticolinérgicos

Metilxantinas

Inalatórios

Corticosteróides

Oral

1 - AGONISTAS β₂

SALBUTAMOL

TERBUTALINA ação curta 3 a 4 horas

FENOTEROL (BEROTEC®)

SALMETAROL ação longa até 12 horas

FORMOTEROL

Mecanismo de ação

O receptor β é um receptor de membrana acoplado a proteína G, que quando é estimulado vai ativar a enzima adenil ciclase, que vai aumentar o AMPc celular, causando redução do tônus muscular (relaxamento) das vias aéreas e broncodilatação.

Reações adversas

  • Taquicardia

  • Tremores

  • Arritmias

  • Hipopotassemia

Observações

No caso de DPOC:

  • Preferir os medicamentos de via inalatória

  • Preferir os de ação prolongada

2 - ANTICOLINÉRGICOS (BROMETO DE IPATRÓPIO – ATROVENT®)

  • Bloqueiam a resposta parassimpática

  • Preferir os fármacos de via inalatória

  • Ipatrópio X Tiotrópio

Anticolinérgico específico – de ação longa

Anticolinérgico inespecífico – ação curta

3 - METILXANTINAS (TEOFILINA – AMINOFILINA – BAMIFILINA)

Mecanismo de ação

São drogas que inibem a enzima fosfodiesterase.

Ação farmacológica

  • Ação antiinflamatória

  • Diminuição da fadiga muscular diafragmática

  • Ação sobre a musculatura respiratória

  • Preferir TEOFILINA de ação longa

Reações adversas

  • Náusea

  • Diarréia

  • Vômito

  • Irritabilidade

  • Convulsão

  • Cefaléia

  • Hipotensão

  • Arritmia cardíaca

4 - CORTICÓIDES INALATÓRIOS

  • Apresenta eficácia menor do que na asma

  • Reduz a frequência de exacerbações

  • Aumenta a possibilidade de pneumonia

  • Deve-se fazer associação com broncodilatadores

Reações adversas

  • Tosse

  • Disfonia

  • Candidíase oral

  • Efeitos sistêmicos em altas doses

5 - CORTICÓIDES ORAIS

  • Possuem uma ação antiinflamatória e imunossupressora

  • Redução da inflamação

  • Redução da hiperresponsividade brônquica

  • Inibição da remodelação brônquica

* Em relação às vias de administração tem que ser administrado com segurança para não causar reações adversas. O que mais causa reações adversas são os corticóides de via sistêmica. A via inalatória causa menos reações.

Reações adversas

  • Supressão do eixo H-H-A (hipotálamo-hipófise-adrenal)

  • Osteoporose

  • Equimoses

  • Redução no crescimento

  • Miopatia

  • Hiperglicemia

  • Imunossupressão

6 - N – ACETILCISTEÍNA

  • Ação mucolítico – fluidificante

  • Ação antioxidante

  • Diminui as exacerbações

7 - VACINAS

VACINA ANTI INFLUENZA: reduz morbidade e mortalidade.

VACINA ANTIPNEUMOCÓCICA: reduz incidência de pneumonia comunitária.

8 - MUCOLÍTICOS (ambroxol – carbocisteína)

B – EXACERBAÇÃO

  • Broncodilatadores

  • Agonistas β₂ + ipatrópio

  • Metilxantinas

Predinisolona oral: pode usar pelo tempo que for necessário.

  • Corticóides

Hidrocortisona E.V: usar no máximo 2 semanas.

Manutenção

  • Oxigênio

Exacerbação

  • Ventilação: exacerbação

Farmacoterapia das dislipidemias

Conceito de dislipidemia

Alterações metabólicas lipídicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do metabolismo lipídico que resultem em alterações dos níveis séricos das lipoproteínas.

* LDL e HDL estão relacionados com aterosclerose e suas conseqüências.

* TRIGLICERÍDEOS estão relacionados com a pancreatite aguda e suas conseqüências.

* 80% do LDL é endógeno, isso explica porque apenas a mudança na dieta não adiantaria para reduzir o LDL do organismo.

GRUPOS FARMACOLÓGICOS

1 - Estatinas

LOVASTATINA

SINVASTATINA

FLUVASTATINA

ATORVASTATINA

ROSUVASTATINA

* As estatinas são as drogas mais eficazes nas alterações do LDL, isso ocorre porque elas inibem a síntese do colesterol endógeno.

Mecanismo de ação

As estatinas são inibidores competitivos da enzima HMG-CoA redutase, uma das enzimas chave na síntese intracelular do colesterol. Sua inibição reduz a biossíntese de colesterol e, como conseqüência, há aumento do número de receptores de LDL nos hepatócitos, que então removem mais VLDL, HDL e LDL da circulação para repor o colesterol intracelular.

Ação das estatinas

  • Redução do LDL (20% – 55%)

  • Aumento do HDL (2% - 10%)

  • Redução dos triglicerídeos (7% - 28%)

* As estatinas ajudam na estabilização da placa. Elas fazem o fechamento prematuro da placa de ateroma, assim impedem a formação de trombos nessas placas.

* As estatinas ajudam na redução da agregação plaquetária. E estatinas são capazes de melhorar a função endotelial.

Disfunção endotelial: o endotélio é responsável em produzir algumas substâncias. Na disfunção endotelial ele passa a produzir mais substâncias vasoconstritoras e pró-agregantes plaquetários.

* A cada vez que se dobra a dose de estatinas, ocorre uma diminuição do LDL de mais ou menos 6%.

Uso terapêutico

  • Iniciar com dose alvo

  • Horário de administração

O melhor horário é tomar estatinas é ao deitar, pois o pico da biossíntese do colesterol ocorre entre as 0 hrs e 2 hrs.

A atorvastatina e a rosuvastatina podem ser administradas a qualquer horário, pois possuem meia vida mais longa.

  • Seleção da droga

Observar qual é o percentual de LDL que precisa reduzir.

Observar o custo da droga.

  • Tempo de tratamento

Para sempre.

Reações adversas

  • Hepatotoxicidade

Em pacientes assintomáticos, a elevação isolada de 1 a 3 vezes das transaminases (enzimas hepáticas) não justifica a suspensão do tratamento com estatina. Caso ocorra elevação isolada e superior a 3 vezes, um novo exame deverá ser feito para confirmação.

Não há contra-indicação do uso de estatinas em pacientes com doença hepática crônica, doenças hepáticas ou esteatose não alcoólicas. Entretanto, é contra-indicado seu uso em pacientes com hepatopatias agudas.

  • Miopatia

Recomenda-se monitorização cuidadosa em pacientes que apresentarem dor muscular e/ou aumento de CPK (creatinofosfoquinase) de 3 a 7 vezes o limite superior da normalidade. As estatinas devem ser suspensas caso ocorra um ou mais dos seguintes critérios: aumento progressivo da CPK; aumento da CPK acima de 10 vezes o limite superior da normalidade ou persistência dos sintomas musculares.

  • Gestação e lactação

2 – Inibidor da absorção intestinal de esterol

EZETIMIBE

Mecanismo de ação

O ezetimibe é um inibidor de absorção do colesterol que atua na borda em escova das células intestinais inibindo a ação da proteína transportadora do colesterol.

* Somente inibe a absorção de colesterol, não de toda gordura. Isso é importante, pois com a gordura há absorção de vitaminas lipossolúveis.

Combinação com estatinas

Tem sido mais freqüentemente empregada em associação com as estatinas, em função da potencialização da redução do colesterol intracelular (redução da síntese pela estatina e da absorção intestinal pelo ezetimibe). Em média, a dupla inibição proporciona reduções cerca de 20% maiores do LDL em comparação com a mesma estatina na mesma dose isoladamente.

Essa droga veio para ser associada com a estatina e reduzir os efeitos da miopatia, que é dose dependente.

Ação do ezetimibe

  • Redução do LDL (18% - 20%)

  • Aumento do HDL (1% - 2%)

  • Redução dos triglicerídeos (5%)

* 10mg de ezetimibe reduz cerca de 18% - 20% do LDL. Assim é possível reduzir a estatina e minimizar os efeitos da miopatia.

3 – Sequestradores de sais biliares ou Resinas de troca

COLESTIRAMINA (a única disponível no Brasil)

COLESTIPOL

COLESEVELAM

Mecanismo de ação

São fármacos que reduzem a absorção intestinal de sais biliares e, conseqüentemente, de colesterol. Com a redução da absorção, reduz-se o colesterol intracelular no hepatócito e, por este motivo, o fígado aumenta o número de receptores de LDL nos hepatócitos para captar mais LDL, reduzindo o LDL circulante.

Ação das resinas

  • Redução do LDL (12% - 25%)

  • Aumento do HDL (4% - 5%)

  • Aumento dos triglicerídeos

* O efeito sobre a colesterolemia é variável, reduzindo em média 20% dos valores basais de LDL. Esse efeito é potencializado pelo uso concomitante de estatinas, causando uma redução de 40% - 60% do LDL. Ocasionalmente pode promover pequena elevação do HDL.

* O uso dessas drogas é reservado para gestantes, pois como essa droga não sofre absorção, ela não causa efeitos teratogênicos.

Reações adversas

  • Aumento de triglicerídeos

  • Dispepsia, gases

  • Constipação intestinal

  • Cálculos biliares

  • Ligação com fármacos e nutrientes

* Qualquer medicamento concomitante deve ser administrado uma hora antes ou quatro horas depois da administração das resinas.

4 – Ácido nicotínico

NIACINA

Mecanismo de ação

O ácido nicotínico reduz a ação da enzima lipase tecidual nos adipócitos, levando à menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sanguínea. Como consequência, reduz-se a síntese de triglicerídeos pelos hepatócitos.

Também causa uma aumento da Apo-A I levando ao aumento do HDL.

Ação do ácido nicotínico

  • Redução dos triglicerídeos (35% - 45%)

  • Redução do LDL (20% - 30%)

  • Aumento do HDL (15% - 35%)

* A associação com resinas ajuda na redução do LDL em até 40% - 60%.

Reações adversas

  • Rubor

  • Prurido

  • Dispepsia

  • Hepatotoxicidade

  • Aumento da resistência à insulina

  • Aumento do ácido úrico

  • Miopatia

5 – Derivados do Ácido Fíbrico (Fibratos)

CLOFIBRATO

GENTOFIBROZILA

FENOFIBRATO

CIPROFIBRATO

BEZAFIBRATO

* Não servem para tratar aumento do LDL, somente para o tratamento da hipertrigliceridemia.

Mecanismo de ação

São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem estimulando os receptores nucleares denominados receptores alfa ativados de proliferação dos peroxissomas” (PPAR-α). Esse estímulo leva a um aumento da produção e ação da enzima lipase lipoprotéica, responsável pela hidrólise intravascular dos triglicerídeos.

O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva a maior síntese da Apo-A I, e conseqüentemente, o aumento de HDL.

Ação

  • Redução dos triglicerídeos (30% - 60%)

  • Aumento do HDL (7% - 15%)

  • Ação variável sobre LDL

* Inibição da coagulação e aumento da fibrinólise.

Reações Adversas

  • Urticária

  • Cefaléia

  • Anemia

  • Cálculos biliares

  • Miopatia

  • Interação com anticoagulantes orais

6 – Ômega 3

Mecanismo de ação

Redução na produção hepática de VLDL.

Redução de triglicerídeos.

Diuréticos no tratamento de:

1 – Insuficiência Cardíaca

2 – Hipertensão Arterial

Diuréticos

São drogas que aumentam o fluxo urinário a fim de ajustar o volume e/ou a composição do líquido extracelular, alterando a concentração e a diluição da urina.

Também são chamados de natriuréticos por impedir a reabsorção de sódio e retê-lo nos túbulos.

Mecanismo de ação

Inibe a reabsorção de sódio.

Hipertensão Arterial

Ocorre quando há níveis de pressão arterial maiores que os valores ideais.

* Para uma droga ser um anti-hipertensivo adequado ela tem que mexer com a resistência periférica.

A pressão arterial elevada provoca alterações patológicas na vasculatura e hipertrofia do ventrículo esquerdo. Em consequência, a hipertensão constitui a principal causa de acidente vascular cerebral, leva a doenças das artérias coronarianas com infarto do miocárdio e morte cardíaca súbita e representa o principal fator contribuinte na insuficiência cardíaca, na insuficiência renal e no aneurisma dissecante da aorta.

Os anti-hipertensivos podem ser classificados de acordo com seus locais ou mecanismos de ação. Como a pressão arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência periférica, ela pode ser reduzida por ações de fármacos sobre a resistência periférica ou débito cardíaco. Os fármacos podem reduzir o débito cardíaco ao inibir a contratilidade miocárdica, ou ao diminuir a pressão de enchimento ventricular, resultado que pode ser obtido por meio de ações sobre o tônus venoso ou o volume sanguíneo por intermédio de efeitos renais. Os fármacos podem reduzir a resistência periférica ao atuar sobre o músculo liso, produzindo relaxamento dos vasos de resistência, ou ao interferir na atividade de sistemas que produzem constrição dos vasos de resistência.

Insuficiência Cardíaca

Um dos principais objetivos do tratamento da insuficiência cardíaca é atenuar os sintomas que, por sua vez, são uma consequência direta do distúrbio hemodinâmico subjacente. A expansão do volume intravascular e o aumento das pressões de enchimento ventricular provocam a hipertensão venosa pulmonar e sistêmica, que causa dispnéia aos esforços e ortopnéia. A diminuição do débito cardíaco provoca fadiga e redução da capacidade de realizar exercícios.

Mesmo quando não há lesões recorrentes do coração, a gravidade da disfunção miocárdica subjacente geralmente é progressiva. Isto se deve à remodelação ventricular, um processo que acarreta alterações de má adaptação progressivas na estrutura e função do ventrículo. Por essa razão, o segundo principal objetivo do tratamento é retardar ou evitar a progressão da remodelação miocárdica.

O débito cardíaco está reduzido e é insuficiente.

Disfunção Sistólica o coração não supre adequadamente

Débito cardíaco as demandas metabólicas teciduais

Disfunção Diastólica

Sistema nervoso simpático resistência periférica

Mecanismos de Sistema renina-angiotensina-aldosterona reabsorção de Na⁺

compensação ADH (hormônio anti diurético) volume Fatores vasodilatadores

Hipertrofia cardíaca

* Angiotensina e aldosterona são capazes de estimular o remodelamento cardíaco, causando uma perda funcional do coração.

Insuficiência cardíaca direita: quem não funciona bem é a parte direita do coração, que recebe sangue da grande circulação, dessa forma, causa edema de membros e ascite.

Insuficiência cardíaca esquerda: recebe sangue da pequena circulação, causando edema de pulmão (a queixa do paciente será dispnéia progressiva).

Os diuréticos são usados para reduzir o volume dos líquidos extracelulares e as pressões de enchimento ventriculares (ou “pré-carga”), mas geralmente não causam reduções clinicamente significativas do débito cardíaco, principalmente nos pacientes com insuficiência cardíaca avançada que apresentam aumento da pressão de enchimento ventricular esquerdo.

1 - Tiazídicos

HIDROCLOROTIAZIDA

INDAPAMIDA

CLORTALIDONA

CLOROTIAZIDA

São os diuréticos de escolha para tratar hipertensão arterial, mas não são usados para tratar insuficiência cardíaca. Isso ocorre porque dentre todos os diuréticos, apenas os tiazídicos são capazes de causar redução da resistência periférica.

Em um primeiro momento, o principal efeito dos tiazídicos é a redução na volemia e uma redução pequena do débito cardíaco. Após alguns dias de tratamento, o débito cardíaco se normaliza, mas a resistência periférica diminui.

A ação vasodilatadora é parcialmente dependente da função renal.

Quando utilizados no tratamento de hipertensão, os diuréticos tiazídicos geralmente devem ser administrados com um agente poupador de potássio. Pode-se obter uma atenuação da excreção de potássio (efeito caliurético) dos diuréticos tiazídicos com o uso de agentes que bloqueiam os canais de sódio e potássio na porção final do túbulo distal e ducto coletor (amilorida e triantereno) ou através da inibição da ação da aldosterona (espironolactona)

Mecanismo e local de ação

Atuam em uma parte do túbulo contorcido distal, inibindo o simporte de Na⁺/Cl⁻ da membrana luminal.

* São diuréticos de eficácia moderada e espoliadores de potássio. Seu efeito pleno ocorre em cerca de um mês.

Mecanismo anti-hipertensivo

Causa depleção (redução) de volume e redução da resistência periférica.

Ainda:

Relaxam a musculatura vascular; retiram sódio e água da parede vascular; alteram a resposta vascular a estímulos (ocorre um aumento da resposta vascular a mediadores químicos vasodilatadores, como as prostaglandinas, histaminas).

Excreção urinária

  • Aumenta em 5% a excreção de sódio na urina.

  • Aumenta a excreção de cloro, potássio, ácidos (H⁺) e magnésio na urina.

  • Diminuí a taxa de excreção de cálcio na urina (isso torna essa classe de diurético útil no tratamento de hipercalcemia. Além disso, esse efeito também é benéfico em pacientes com tendência a formação de cálculos de cálcio).

  • Pode aumentar ou diminuir a excreção de ácido úrico.

Reações adversas

  • Desequilíbrio hidroeletrolítico.

  • Em crianças aumenta ácido na urina.

  • Alcalose.

  • Perda de potássio que associada a perda de magnésio pode gerar um quadro de arritmias.

  • Disfunção sexual.

  • Hiperglicemia.

  • Hiperuricemia. LDL

  • Alteração do perfil lipídico HDL

TG

* A dose máxima de tiazídico é de 25 mg/dia, pois a partir dessa dose o efeito não aumenta com a dose administrada.

Uso terapêutico

Hipertensão arterial; Insuficiência cardíaca em associação; Outros.

* É 1ª escolha em negros e idosos.

A maioria dos pacientes responde aos diuréticos da classe tiazídica com uma redução da pressão arterial em 2 a 4 semanas, embora uma minoria não consiga redução máxima da pressão arterial durante um período de até 12 semanas com determinada dose.

Via de administração – via oral (V.O)

2 - De Alça

FUROSEMIDA (Lasix®)

ÁCIDO ETACRÍNICO

BUMETAMIDA

TORSEMIDA

* A maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca depende da administração crônica de um diurético de alça para manter o volume circulante normal. Nos indivíduos com retenção de líquidos, a furosemida geralmente é iniciada na dose de 40 mg, 1 a 2 vezes ao dia, que pode ser aumentada até que haja diurese adequada.

Mecanismo e local de ação

Atuam no ramo ascendente da alça de henle espessa, inibindo o simporte Na⁺/K⁺/2Cl⁻.

O diurético de alça inibe a diluição do filtrado, reduzindo a tonicidade da medula.

Excreção urinária

  • Aumenta em 25% a excreção de sódio.

  • Aumenta a excreção de cloro, potássio, ácidos (H⁺), cálcio e magnésio.

  • Pode aumentar ou diminuir a excreção de ácido úrico.

* Impedem a concentração da urina.

* Outras ações: venodilatação.

* A venodilatação faz com que haja uma redução do débito cardíaco direito, diminuindo a congestão nos pulmões, e consequentemente melhorando o edema. Também por melhorar a diurese, e com isso ajudar a drenar o edema.

* A furosemida é 1ª escolha no tratamento de edema pulmonar.

Efeitos adversos

  • Desequilíbrio hidroeletrolítico (podendo provocar hipopotassemia, hiponatremia, hipocalcemia e hipomagnesemia)

  • Alcalose

  • Ototoxicidade

  • Hiperglicemia

  • Hiperuricemia LDL

  • Alterações no perfil lipídico HDL

TG

Uso Terapêutico

  • Edema agudo de pulmão (1ª escolha, devido sua venodilatação)

  • Insuficiência cardíaca

  • Hipertensão arterial (como 2ª escolha)

  • Outros

* Não serve para hipertensão, por que: 1º - o hipertenso não é necessariamente hipervolêmico; 2º - por ser de ação rápida deve ser administrado mais de 1x/dia.

Vias de administração – via oral (V.O) / via intra muscular (I.M) / via endovenosa (E.V)

3 - Poupadores de Potássio

I - Inibidores dos canais de sódio

TRIANTERENO

AMILORIDA

II - Antagonista da aldosterona

ESPIRONOLACTONA

Os diuréticos poupadores de potássio podem ser divididos em dois grupos: agentes que inibem os canais de sódio na membrana das células epiteliais do ducto coletor (amilorida, triantereno); e os antagonistas da aldosterona, que também exercem seu efeito farmacológico principal no ducto coletor (espironolactona). Embora esses fármacos geralmente não sejam eficazes como agentes diuréticos quando usados em monoterapia, eles podem ajudar a reduzir as perdas renais de potássio e magnésio e/ou acentuar a resposta às outras classes de diuréticos. Existem evidências que a espironolactona em doses baixas pode aumentar a sobrevida dos pacientes com sintomas avançados da insuficiência cardíaca, aparentemente por um mecanismo independente da diurese.

Mecanismo de ação

Os inibidores dos canais de sódio atuam na parte final do túbulo contorcido distal e no ducto coletor. Inibem os canais de sódio e potássio e o antiporte Na⁺ e H⁺.

Os antagonistas da aldosterona atuam na parte final do túbulo contorcido distal e no ducto coletor, bloqueando o receptor de aldosterona, inibindo a troca de Na⁺ por K⁺ e de Na⁺ por H⁺. A espironolactona está estruturalmente relacionada a aldosterona, atuando como um inibidor competitivo, inibindo a ligação da aldosterona a sua proteína de ligação celular.

Excreção urinária

  • Aumenta em 2% a excreção de sódio.

  • Diminui a excreção de cloro, potássio, magnésio e cálcio.

Efeitos adversos

  • Hiperpotassemia

  • Acidose metabólica

  • Alterações endócrinas (apenas a espironolactona causa isso, pois também é um hormônio esteróide como a aldosterona)

* Amilorida é a que tem menos efeitos adversos.

Uso terapêutico

  • Associação com outros diuréticos (amilorida)

  • Hiperaldosteronismo (espironolactona)

* Subdose de 25mg de espironolactona inibe a remodelação cardíaca.

* Não se usa poupadores de potássio isoladamente. Usa-se associação a amilorida em caso de hipopotassemia. Ou em associação a espironolactona na insuficiência cardíaca para inibir a remodelação cardíaca.

Vasodilatadores no tratamento de

1 - Insuficiência Cardíaca

2 - Hipertensão Arterial

* Vasodilatadores na hipertensão arterial tem que dilatar o leito arterial, para que haja assim uma diminuição da resistência periférica.

* Na insuficiência cardíaca os vasodilatadores são utilizados para a dilatação do leito arterial e leito venoso, com isso diminuem a carga que chega ao coração, melhorando a condição do trabalho cardíaco.

Vasodilatação Arterial

Se houver dilatação do leito arterial ocorre uma diminuição da resistência periférica, que leva a uma diminuição da pressão arterial, fazendo com que a pós-carga seja diminuída. No entanto, quando há uma queda da pressão arterial os barorreceptores logo percebem e realizam uma descarga simpática, que ao chegar nos vasos causaria uma vasoconstrição, no entanto, como há uso de vasodilatadores essa vasoconstrição não ocorre.

O uso de vasodilatadores em relação ao coração, vai apenas levar a um aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico positivo) e aumento da força de contração (efeito inotrópico positivo).

Vasodilatação venosa

Pensando na grande circulação, com o uso de vasodilatadores, haverá uma diminuição do retorno venoso, e com isso uma diminuição da pré-carga.

Também pode haver uma hipotensão postural. Esta hipotensão necessita de um ajuste rápido por parte do organismo para não ocorrer. Esse ajuste é feito pelo sistema simpático, que não ocorrerá devidamente por causa do uso dos vasodilatadores.

Vasodilatadores

  1. Drogas anti angiotensina II

  2. Bloqueadores dos canais de cálcio

  3. Nitrovasodilatadores

  4. De ação direta

  5. Bloqueadores α-adrenérgicos

1 - Drogas anti angiotensina II

I - Inibidores da ECA

II - Antagonistas dos receptores AT₁

Sistema renina – angiotensina – aldosterona

Renina: é liberada no rim. Sua liberação é causada pelas células justaglomerulares devido ao fluxo renal diminuído, estímulos simpáticos (β₁). Uma vez liberada, a renina converte angiotensinogênio em angiotensina I que através da ECA é convertida em angiotensina II.

A ECA pode atuar ainda sobre outras substâncias.

A angiotensina 1-7 pode ser originada a partir da angiotensina I, através da EM (enzima polipeptidase). Ela é uma antagonista da angiotensina II. Essa angiotensina 1-7 também pode ser produzida através da angiotensina II.

Angiotensina II (vasoconstritor da arteríola eferente) possui os seguintes efeitos: alteração da resistência periférica, alteração da função renal, alteração da estrutura cardiovascular.

  • Alteração da resistência periférica: vasoconstrição direta, aumento da atividade simpática.

  • Alteração da função renal: aumento da liberação de aldosterona, aumento da reabsorção de sódio no túbulo contorcido proximal, altera a hemodinâmica renal.

  • Alteração da estrutura cardiovascular: efeitos não hemodinâmicos (participa da remodelação cardiovascular), efeitos hemodinâmicos (aumento da pós-carga, aumento da resistência periférica).

Angiotensina 1-7 possui os seguintes efeitos: vasodilatação, aumento do ADH, natriurético, diminui a proliferação de células do músculo liso cardíaco.

Inibidores da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina)

CAPTOPRIL (3X por dia)

ENALAPRIL (2X por dia)

FOSINOPRIL (1X por dia)

LISINOPRIL (1X por dia)

* São drogas de grupo, ou seja, todas essas drogas causam o mesmo efeito. A diferença está na farmacocinética, ou seja, só muda a meia vida de uma droga para outra, e consequentemente, o número de vezes que ela será administrada durante o dia.

* Negros e idosos não respondem bem a este medicamento.

Mecanismo de ação da ECA

Diminuição da formação de angiotensina II e do acúmulo de bradicinina. As conseqüências diretas da diminuição da angiotensina II incluem a redução do efeito vasoconstritor, do efeito retentor de sódio (via aldosterona), e do efeito trófico na musculatura lisa de vasos, nas células miocárdicas e fibroblastos. Outros efeitos potencialmente benéficos resultam da diminuição da ativação simpática, diminuição da endotelina e da arginina-vasopressina. O acúmulo de bradicininas, possivelmente, se relaciona à síntese de prostaglandinas vasodilatadoras e à maior geração de óxido nítrico.

* A ECA converte a angiotensina I em angiotensina II. Também quebra a bradicinina em um peptídeo inativo (inativa a bradicinina).

* A ECA atua no sentido de aumentar a pressão arterial, pois forma um vasodilatador e um vasoconstritor.

* Inibindo a ECA (IECA) vai diminuir a formação da angiotensina II e o acúmulo de bradicinina. Também ocorre um aumento na angiotensina 1-7.

* A bradicinina é vasodilatadora, mas atua através de um aumento na produção de óxido nítrico, com isso causa uma vasodilatação.

Ação Farmacológica

1 - Inibir a formação de angiotensina II causa:

  • Vasodilatação (efeito mais intenso)

  • Redução da secreção de aldosterona (com isso há aumento na eliminação de sódio e água)

  • Inibição da remodelação cardiovascular

2 - Acúmulo de bradicinina causa:

  • Aumento na síntese de prostaglandinas e óxido nítrico (vasodilatação).

* Aumento na angiotensina 1-7, ainda não conseguiu quantificar seus efeitos.

3 - Nefroproteção (usado em hipertensos e diabéticos. Isso ocorre porque diminui a pressão de filtração, não lesionando a membrana de filtração. A taxa de filtração estará diminuída). Com isso o rim funciona menos, porém por mais tempo. A creatinina no sangue será aumentada.

4 - Diminuição da resistência a insulina (ótimo para diabético tipo II e para quem apresenta síndrome metabólica).

5 - Inibe a progressão de vasculopatia diabética.

6 - Redução da hipertrofia do ventrículo esquerdo.

7 - Aumento da sobrevida.

Uso terapêutico

  • Hipertensão (1ª escolha em diabéticos, síndrome metabólica e hipertrofia ventricular esquerda)

  • Insuficiência cardíaca (todos com insuficiência cardíaca ou risco de desenvolvê-la, tem indicação de fazer uso de inibidores da ECA)

  • Outros

Reações adversas

  • Tosse seca intratável que acomete de 5% a 20% dos pacientes. Essa tosse se deve ao acúmulo de bradicinina na árvore respiratória.

  • Hipotensão severa que pode ser evitada introduzindo o IECA em doses progressivas.

  • Hipercalemia ocorre devido a diminuição da secreção de aldosterona, que faz com que acumule potássio.

  • Insuficiência renal aguda (para evitar essa reação, a administração deve ser progressiva).

  • Teratogênico (2º e 3º trimestre).

  • Edema angioneurótico: é um edema de instalação súbita, que pode acometer pálpebra, lábio, língua, laringe.

* Quem apresenta tosse seca ou edema angioneurótico é intolerante aos IECA.

Antagonistas dos receptores AT₁ (são receptores da angiotensina II)

LOSARTAN

VALSARTAN

OLMESARTAN

Mecanismo de ação

Os BRA (bloqueadores dos receptores de angiotensina II) atuam de forma seletiva no bloqueio dos receptores do subtipo AT₁ da angiotensina II, promovendo redução dos níveis de aldosterona e catecolaminas, vasodilatação arterial com consequente diminuição da resistência vascular periférica. Apresentam ainda, atividade antiproliferativa, com pouco efeito no cronotropismo (frequência cardíaca) e inotropismo (força de contração). Não interferem na degradação da bradicinina, reduzindo a incidência de tosse.

* Tem menos reações adversas, mas não são drogas de 1ª escolha. A 1ª escolha é IECA e os antagonistas dos receptores AT₁ são 2ª escolha.

Uso terapêutico

Hipertensão arterial e insuficiência cardíaca, em todos aqueles pacientes que forem intolerantes aos inibidores da ECA.

Ação farmacológica

  • Vasodilatação

  • Inibição da remodelação cardiovascular

  • Redução da aldosterona (assim há um aumento na eliminação de sódio e água)

* Apresenta ação antiproliferativa, pois vai inibir a remodelação cardíaca.

* A associação de IECA e antagonista de AT₁ pode ser feita em casos de sintomatologia muito persistente, pois um inibe os efeitos da angiotensina II e o outro inibe os receptores da angiotensina II.

Reações adversas

  • Hipotensão severa que pode ser evitada introduzindo fármaco em doses progressivas.

  • Hipercalemia ocorre devido a diminuição da eliminação de aldosterona, que faz com que acumule potássio.

  • Insuficiência renal aguda (para evitar essa reação, a administração deve ser progressiva)

  • Teratogênico (2º e 3º trimestre)

  • Edema angioneurótico: é um edema de instalação súbita, que pode acometer pálpebra, lábio, língua, laringe.

* Há uma incidência extremamente baixa de reações adversas.

2- Bloqueadores de canais de cálcio

FENILALQUILAMINAS (VERAPAMIL)

BENZOTIAZEPINA (DILTIAZEM)

DIIDROPIRIDINAS (NIFEDIPINA, NICARDIPINA, ANLODIPINO)

Mecanismo de ação

Bloqueio de canais de cálcio voltagem-dependente tipo 1.

* Ocorre a redução da disponibilidade de cálcio dentro da célula, pois o bloqueio ocorre apenas em um tipo de canal.

Ação farmacológica

  • Em vasos sanguíneos vai causar vasodilatação (os vasos são mais sensíveis a dilatação pelas diidropiridinas).

  • No coração vai haver uma ação depressora sobre o miocárdio (reduz a força de contração, diminui a frequência cardíaca, retarda a condução do impulso ao longo do coração).

Efeitos no coração

  • A vasodilatação arterial: diminui a pós-carga, assim ocorre uma descarga simpática (pelo estímulo dos barorreceptores), que vai aumentar a força de contração e a frequência cardíaca.

  • Na hemodinâmica causa diminuição da pressão arterial.

* Essas drogas são bons vasodilatadores coronarianos.

* Como anti-hipertensivo, a diidropiridina é melhor, pois altera com maior eficácia a resistência periférica. A associação dessas drogas com β-bloqueadores é satisfatória, porque inibe a ação estimulante no coração.

* β-bloqueadores com verapamil e diltiazem é uma associação arriscada, pois deprime demais o coração.

Uso terapêutico

  • Hipertensão: os três podem ser usados, mas o mais utilizado é a diidropiridina. No nosso meio é o anlodipino.

Insuficiência cardíaca: não existe indicação de bloqueadores de canais de cálcio na insuficiência cardíaca. A diidropiridina não deve ser utilizada, porque causa aumento da frequência cardíaca, e na Outros insuficiência cardíaca a frequência cardíaca já está aumentada.

Arritmias cardíacas e síndromes coronarianas (angina estável, angina instável, angina prinzmetal e infarto agudo do miocárdio).

Reações adversas

  • Cefaléia

  • Rubor

  • Depressão cardíaca

  • Edema pré-tibial

  • Isquemia do miocárdio

Os diidropiridínicos aumentam a frequência cardíaca e a força de contração, com a diminuição da pressão arterial, podendo levar a isquemia do miocárdio.

Com a diminuição da pressão arterial diminui a oferta de O₂ aos tecidos.

Com o aumento da frequência cardíaca e aumento da força de contração a demanda de sangue aumenta.

Com a diminuição do tempo de enchimento há uma diminuição da oferta de O₂

Com isso falta sangue para o coração e causa isquemia do miocárdio. Se houver associação de β-bloqueadores, isso não ocorrerá.

3 - Nitrovasodilatadores ou Nitratos Orgânicos

NITROPRUSSIATO DE SÓDIO

NITROGLICERINA

DINITRATO DE ISOSSORBIDA

TETRANITRATO DE ERITRITIL

Mecanismo de ação

O nitrato libera óxido nítrico perto do vaso. O óxido nítrico irá estimular a enzima guanilato ciclase, levando a formação de GMPc e promover o relaxamento do músculo liso do vaso (vasodilatação).

Ação farmacológica

  • Nos vasos sanguíneos:

Doses baixas: causa venodilatação. Exceção: o nitroprussiato de sódio causa dilatação do leito arterial e venoso em qualquer dose.

Outras doses: vasodilatação arterial e venosa.

  • No coração:

Taquicardia reflexa.

Redução do consumo de O₂ no coração.

* O nitrato por causar venodilatação leva a uma diminuição da pré-carga, melhorando a condição do trabalho cardíaco, dessa forma o coração necessita de menos O₂ para trabalhar.

* Os nitratos são bons vasodilatadores coronarianos.

Uso terapêutico

  • Emergência hipertensiva (nitroprussiato de sódio é a 1ª escolha, porque causa vaso e venodilatação em qualquer dose).

* O início da ação do nitroprussiato de sódio administrado via endovenosa ocorre em 30 segundos, sendo que seu efeito hipotensivo máximo é alcançado em 2 minutos e quando se interrompe a infusão, o efeito desaparece em 3 minutos.

  • Insuficiência cardíaca: é usado o nitrato, pois causa venodilatação, diminuindo a pré-carga, assim ajudam a tratar principalmente do edema pulmonar.

  • Outros (síndromes coronarianas).

Reações adversas

  • Hipotensão arterial

  • Síncope

  • Cefaléia

  • Taquicardia

Quem faz uso constante de nitrato não pode interromper o tratamento

  • Tolerância e dependência física repentinamente. Deve ser de maneira progressiva. Assim a tolerância reverte rapidamente.

Interação dos nitratos com Sildenafil (Viagra®)

O Viagra atrasa a degradação do GMPc no organismo.

O uso de nitrato libera óxido nítrico, formando mais GMPc. Assim o uso de Viagra® dificultando a degradação desse GMPc irá gerar uma vasodilatação mais intensa, diminuindo a oferta de O₂ ao miocárdio. E devido ao esforço físico (relação sexual), vai aumentar a demanda de O₂ para o miocárdio. Essa isquemia miocárdica pode ser grave e prolongada o suficiente para causar infarto do miocárdio.

* Após administração de nitrato, esperar 24 horas para tomar Sildenafil e 48 horas para tomar outros medicamentos com esse mesmo efeito.

4 – Vasodilatadores de ação direta

HIDRALAZINA

MINOXIDIL

DIAZÓXIDO

Mecanismo de ação (minoxidil e diazóxido)

Abrem canais de potássio nas células do músculo liso, com isso o potássio sai da célula, devido a diferença de concentração. Isso faz com que a célula fique hiperpolarizada, levando-a ao relaxamento.

Ação farmacológica

São vasodilatadores arteriais, que agem causando a diminuição da resistência periférica (diminuição da pressão arterial e diminuição da pós-carga) e aumentando o débito cardíaco (aumentando a frequência cardíaca e aumentando a força de contração).

* A diminuição da pressão arterial estimula barorreceptores que farão uma descarga simpática causando um aumento do débito cardíaco.

* O minoxidil aumenta o fluxo sanguíneo para a pele, o músculo esquelético, o trato gastrointestinal e coração, mais do que para o sistema nervoso central. O débito cardíaco pode aumentar acentuadamente, de 3 a 4 vezes. O principal determinante da elevação do débito cardíaco consiste na ação do fármaco sobre a resistência vascular periférica, aumentando o retorno venoso ao coração.

Reações adversas

  • Hipotensão excessiva

  • Taquicardia

  • Angina de peito

  • Cefaléia

  • Rubor

  • Retenção de sódio e água

  • HIDRALAZINA: síndrome lúpus like (doença auto-imune que ataca o colágeno). A hidralazina imita os sintomas da síndrome lúpus like.

A hidralazina também pode causar isquemia do miocárdio, devido ao aumento da demanda de oxigênio imposto pela estimulação do sistema nervoso simpático, induzida por barorreflexo, e também devido ao fato da hidralazina não dilatar as artérias epicárdicas. Por conseguinte, a dilatação arteriolar produzida pode causar um “roubo” do fluxo sanguíneo da região isquêmica. Essa isquemia miocárdica pode ser grave e prolongada o suficiente para causar infarto do miocárdio.

  • DIAZÓXIDO: inibe a secreção de insulina, imitando a hiperglicemia.

  • MINOXIDIL: causa hipertricose em todos os pacientes que recebem minoxidil por um longo período de tempo. Esse efeito adverso constitui uma consequência da ativação dos canais de potássio. Ocorre o crescimento de pêlos na face, nas costas, nos braços e nas pernas, o que é particularmente desagradável para as mulheres. Hoje, o minoxidil tópico é comercializado para tratamento da calvície masculina. O uso de tópico de minoxidil pode causar efeitos cardiovasculares detectáveis em alguns indivíduos.

* Vasodilatadores de ação direta devem ser utilizados com diuréticos e β-bloqueadores.

Uso terapêutico

  • Hidralazina: hipertensão na gestação; emergência hipertensiva (E.V); na insuficiência cardíaca, em associação.

* A metildopa é a 1ª escolha para hipertensão na gestação.

  • Minoxidil: hipertensão grave em associação. É a ultima droga a ser administrada.

  • Diazóxido: emergência hipertensiva.

5 - Bloqueadores α-adrenérgicos

PRAZOSINA

DOXAZOSINA

TERAZOSINA

Mecanismo de ação

Bloqueio seletivo de adrenorreceptores α₁.

Ação farmacológica

  • Vasodilatação arterial e venosa.

* O uso de prazosina na insuficiência cardíaca aumenta o risco de mortalidade.

* Doxazosina é muito utilizada na hiperplasia prostática benigna, porque o bloqueio de α₁ relaxa a cápsula da próstata e mantém essa uretra sem ser pressionada.

* A princípio, os bloqueadores α₁-adrenérgicos reduzem a resistência periférica arteriolar e a capacidade de armazenamento venosa, produzindo aumento barorreflexo simpaticamente mediado na frequência cardíaca e na atividade da renina plasmática. Durante a terapia prolongada, a vasodilatação persiste, enquanto o débito cardíaco, a frequência cardíaca e a atividade da renina plasmática retornam aos seus valores normais.

Uso terapêutico

  • Hipertensão

Reações adversas

  • Hipotensão postural

  • Taquicardia

  • Retenção hídrica

* A principal preocupação em relação ao uso dos antagonistas dos receptores α₁-adrenérgicos na hipertensão é o denominado fenômeno de primeira dose, que pode causar hipotensão ortostática sintomática, que ocorre até 90 minutos após a dose inicial do agente ou quando se aumenta rapidamente a dose.

Drogas inotrópicas positivas

São drogas que aumentam a força de contração do coração, por isso são usadas apenas para insuficiência cardíaca sistólica.

Insuficiência cardíaca

O débito cardíaco está reduzido e é insuficiente.

Disfunção Sistólica o coração não supre adequadamente

Débito cardíaco as demandas metabólicas teciduais

Disfunção Diastólica

Sistema nervoso simpático Resistência periférica

Mecanismos de sistema renina-angiotensina-aldosterona reabsorção de Na⁺

Compensação ADH Volume

Fatores vasodilatadores

Hipertrofia Cardíaca

Uso prolongado

DIGITÁLICOS

Suporte a curto prazo

DIGITÁLICOS

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE

AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS

SENSIBILIZADORES DE CÁLCIO

1 - Glicosídeos cardíacos ou digitálicos

DIGOXINA

DIGIZOXINA V.O

ESTROFANTINA

QUABAINA

DIGOXINA E.V

DESLANOSÍDEO

Está entre as drogas mais antigas e mais tóxicas.

1 comprimido por dia é terapêutico. 7 comprimidos no dia é letal.

* Não existe droga, até hoje, que substitua os digitálicos, pela via oral.

* O uso dessa droga é bem reduzido.

* Um dos motivos para que a Digoxina não saia do mercado, é que ela tem sua excreção exclusivamente renal, e na Digizoxina a excreção é renal e hepática, sendo que uma compensa a outra. Assim essa droga é utilizada para pacientes com insuficiência cardíaca e insuficiência renal grave. Outro motivo é que a meia vida da digoxina é longo (tem uma meia-vida de 24 a 48 horas, com uma média de 35 horas).

Mecanismo de ação

Os digitálicos são inibidores potentes e altamente seletivos do transporte ativo do sódio e potássio através das membranas celulares. Esse transporte é dependente da enzima sódio potássio ATPase.

Entre um potencial de ação e outro, é necessário uma fase de repouso para reorganizar a concentração dos íons. Isso é realizado pela bomba de Na+/K+(ou sódio potássio ATPase).

Quem arruma a concentração do Ca++ é um carreador que funciona por gradiente de concentração, que é dependente do funcionamento da bomba Na⁺/K+.

Os digitálicos fazem uma inibição parcial da bomba Na+/K+ (a inibição total mata!). Com isso aumenta o Na+ intracelular, diminuindo o gradiente de sódio, causando inibição do carreador Na+/Ca++. Com isso aumenta o Ca++ intracelular, causando um aumento na força de contração.

Esse mecanismo não é progressivo, e durante o tratamento serão estabelecidos novos gradientes desses íons.

Ação farmacológica

  • Ação inotrópica positiva (corrige o débito cardíaco, aumentando-o).

  • Aumentando do débito cardíaco, causa diminuição da atividade simpática, levando a uma diminuição da frequência cardíaca e diminuição do tônus muscular, com consequente diminuição da pressão arterial.

  • Aumentando o débito cardíaco, aumenta o fluxo sanguíneo renal, causando a diminuição da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, levando a uma diminuição do tônus vascular e consequentemente leva a diminuição da pressão arterial.

  • Efeito parassimpaticomimético no coração.

  • Diminuição do consumo de oxigênio (diminui o risco de angina).

  • Redução da área cardíaca.

  • Diminui a velocidade de condução do impulso do coração (principalmente do átrio para o ventrículo).

* Digitálicos melhoram a condição de vida e a hospitalização, mas não melhoram a sobrevida, mesmo assim, isso não tira o valor dessas drogas.

Uso terapêutico

  • Insuficiência cardíaca sistólica com taquiarritmia supraventricular (fibrilação atrial).

* Além de suas propriedades inotrópicas, a digoxina possui propriedades vagomiméticas e simpaticoinibitórias, o que faz com que sua associação aos β-bloqueadores torne o controle da frequência cardíaca mais eficaz, sobretudo nos pacientes com fibrilação atrial.

* A digoxina está indicada em pacientes com insuficiência cardíaca com disfunção sistólica, associado à frequência ventricular elevada na fibrilação atrial, com sintomas atuais ou prévios.

Intoxicação digitálica

A intoxicação por digitálicos ou por outros glicosídeos cardíacos pode ocorrer durante o uso terapêutico da droga, porque a dose terapêutica é muito próxima da dose tóxica. Geralmente apresenta os seguintes sintomas:

  • Manifestações neurológicas: delírio, fadiga, confusão, tontura, vista turva ou amarelada, xantopsia.

  • Manifestações gastrointestinais: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal.

  • Manifestações cardíacas: extra-sístoles ventriculares, taquicardia, bradicardia, bloqueio AV, fibrilação ventricular.

* Pacientes com intoxicação digitálica devem ter o digital suspenso, pelo menos temporariamente. Nestes casos, o nível sérico de digoxina pode ajudar a confirmar o diagnóstico, porém a conduta de suspender o medicamento não deve ser retardada por este motivo. Mesmo indivíduos com nível sérico baixo podem ter intoxicação digitálica, principalmente se houver hipocalemia ou hipomagnesemia concomitante.

Tratamento para intoxicação

  • Suspensão da droga

  • Controle da potassemia (isso porque o potássio que estimula a bomba Na+/K⁺)

  • Antiarrítmicos

  • Anticorpos de glicosídeos (imunoterapia anti-digoxina)

* A digoxina como suporte E.V. funciona bem e não diminui a sobrevida.

2 - Aminas simpatomiméticas (agonistas β-adrenérgicos)

DOPAMINA

DOBUTAMINA

* O estímulo simpático excessivo predispõe a remodelação cardíaca, diminuindo a sobrevida do paciente.

Dopamina

  • Baixas concentrações – estimula D1

  • Intermediárias concentrações – estimula D1 e β1

  • Concentrações altas – estimula β1 e β₂.

  • 1-5 µg/kg/min até 20-50 µg/kg/min.

  • A dose baixa aumenta o fluxo sanguíneo renal.

  • Isso é usado em UTI neonatal, na UTI adulto está sendo abandonado.

  • Em concentrações intermediárias ela tem ação mais inotrópica do que cronotrópica.

  • Essa droga predispõe a arritmia cardíaca.

Dobutamina (vem substituindo a dopamina)

  • A dobutamina estimula os receptores adrenérgicos β1 e β2, promovendo aumento de enzima adenil ciclase e, em última instância, aumento da concentração de cálcio intracelular.

  • É considerado um agonista β1 inotrópico, pois consegue um grande aumento da força de contração e um aumento leve da freqüência cardíaca.

  • Efeito inotrópico positivo (aumento da força de contração).

  • Pequeno efeito cronotrópico positivo (aumento da frequência cardíaca).

  • Efeito sobre a resistência periférica (não é um efeito direto).

  • Efeitos adversos incluem aumento da frequência cardíaca e aumento do consumo miocárdico de oxigênio, bem como possível aumento do número de extra-sístoles e de episódios de taquicardia ventricular.

3 - Inibidores da fosfodiesterase

INANRINONA

MILRINONA

Mecanismo de ação

Inibem a fosfodiesterase, que é a enzima que degrada AMPc, acumulando-o.

* Milrinone é um inibidor da fosfodiesterase, que aumenta a contratilidade cardíaca e produz dilatação arterial e venosa por intermédio do aumento das concentrações intracelulares de AMPc e, consequentemente, de cálcio. Promove aumento do débito cardíaco e queda da resistência vascular pulmonar e sistêmica, sem aumentar o consumo miocárdico de oxigênio.

Ação farmacológica

  • Ação inotrópica positiva

  • Ação cronotrópica positiva

  • Vasodilatação arterial e venosa

  • Aumenta o débito cardíaco

4 - Sensibilizadores de cálcio

LEVOSIMENDAN

PIMOBENDAN

Mecanismo de ação

No coração: sensibilização das proteínas contráteis ao cálcio.

Nos vasos sanguíneos: abertura de canais de K+ (tem ação vasodilatadora).

Características

  • Não é arritmogênico

  • Não aumenta o consumo de oxigênio

  • Não desenvolve tolerância

  • Não apresenta antagonismo com β-bloqueadores

* É a melhor droga

Farmacologia de drogas que

atuam sobre a hemostasia sanguínea

Uma das funções da hemostasia sanguínea é regular a fluidez do sangue.

Hemostasia ocorre através de:

  • Vasoconstrição

  • Formação de tampão hemostático

  • Coagulação sanguínea

  • Formação de fibrina

  • Fibrinólise

Alterações patológicas

Hemofilia

Hemorragia Trombocitopenia

Hepatopatias

Deficiência de Vitamina K

Infarto agudo do miocárdio

Trombose Angina

(Doenças tromboembólicas) AVE Isquêmico

Endotélio vascular

PGI₂

Fatores Óxido Nítrico

Anticoagulantes t-PA (Fator Ativador Plasminogênio)

Sulfato de Heparina

TXA₂

Fatores FAP (fator de ativação plaquetária)

Pró-coagulantes Fator de Von Willebran

Plaquetas, quando ativadas produzem:

  • Adesão plaquetária

  • Agregação plaquetária

  • Secreção: ADP, serotonina, proteínas adesivas, fibrinogênio, Fator de Von Willebran, Fator V, fatores de crescimento, TXA₂

  • Atividade pró-coagulante com geração de trombina (que gera fibrina)

* A fibrinólise transforma o plasminogênio em plasmina. A plasmina quebra a rede de fibrina.

* A anti-trombina causa diminuição da formação de trombina e consequentemente da fibrina.

* A insuficiência cardíaca é fator de risco para fenômenos tromboembólicos. A consequência para esta maior incidência está na estase sanguínea nas câmaras cardíacas e nos vasos sanguíneos periféricos inerentes aos estados de baixo débito, eventualmente associada à lesão endotelial ou estados pró-trombóticos. A conjunção destes fatores pode induzir a geração de trombina com conseqüentes trombos intracavitários ou periféricos. Na insuficiência cardíaca, a estase venosa crônica acentua a chance desta doença e, neste contexto, o uso profilático de heparina subcutânea é eficaz na sua prevenção. Desta forma, deve-se indicá-las para todos os pacientes com insuficiência cardíaca hospitalizados e impossibilitados de deambular, exceto se houver contra-indicação.

Anticoagulantes

HEPARINA NÃO FRACIONADA

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (VIA PARENTERAL)

HIRUDINA

ANTICOAGULANTES ORAIS

1 - Heparina não fracionada ou padrão

Mecanismo de ação

Liga-se a anti-trombina aumentando sua ação. Atua diminuindo a formação de coágulo, através do aumento da atividade da anti-trombina, que diminui a formação de trombina.

Também causa diminuição de fatores de coagulação.

Farmacocinética

  • Não é absorvida pelo trato gastrointestinal

  • Administração via parenteral (E.V / S.C)

  • Biodisponibilidade variável – 1 a 2 horas

100 U – 1 hora

  • Tempo de meia-vida varia com administração de dose 400 U – 2,5 horas

800 U – 5 horas

Indicação terapéutica

  • Tratamento inicial de tromboembolismo venoso, embolia pulmonar (uso concomitante com os anticoagulantes orais).

  • Antes de angioplastia, cirurgia.

  • Angina instável (droga de escolha).

  • Infarto agudo do miocárdio.

  • Via subcutânea tem tempo prolongado em grávidas (não atravessa a barreira placentária).

Monitoramento

Deve ser feito o monitoramento dos valores de TTPa a cada 24 horas até atingir a concentração terapêutica.

Reações adversas

  • Hemorragias: 1% a 5% dos pacientes, mesmo com índices normais de TTPa (dose dependente; associações com fibrinolíticos; idade; cirurgia recente; trauma; úlcera recente; insuficiência renal aguda)

  • Reversão com sulfato de protamina (dose mínima necessária) - 1mg protamina para cada 100 U de heparina plasmática.

  • Trombocitopenia

5 a 10 dias após o uso (via endovenosa)

  • Trombose venosa e arterial

Mais raras

  • Osteoporose (em uso prolongado - 6 meses).

  • Diminuição da síntese de aldosterona, levando a hipercalemia.

  • Reações alérgicas.

2 - Heparina com baixo peso molecular

NADROPARINA

ENOXAPARINA

* Essa heparina surgiu com o fracionamento da heparina padrão.

Mecanismo de ação

Atividade anti fator Xa e IIa (4:1), diferente da heparina padrão (1:1)

* Apresenta pouco efeito antiplaquetário.

* Tem uma farmacocinética estável, com isso consegue-se calcular a dose e manter o tratamento sem monitoramento laboratorial.

* Os riscos hemorrágicos são bem menores comparados a heparina padrão.

Farmacocinética

  • Absorção e biodisponibilidade maior, baixa afinidade por proteínas plasmática.

  • Tempo de meia-vida prolongado (1 dose tem meia vida de 12 horas).

Uso terapêutico

  • Profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo em pacientes suscetíveis.

  • O monitoramento é desnecessário, pois não há alteração da TTPa.

  • Reações adversas são pouco prováveis com heparina de baixo peso molecular.

3 - Hirudina

Mecanismo de ação

Inibição direta da trombina, com isso inibe a formação de fibrina.

Considerações

  • Administrada via endovenosa.

  • Uso em pacientes com trombocitopenia induzida por heparina.

  • Não possui antagonista para hirudina, por isso não é muito utilizado.

  • Em termos de eficácia, é equivalente a heparina.

4 - Anticoagulantes orais

WARFARINA

Derivados Cumarínicos FENPROCUMON

ACENOCUMAROL

Mecanismo de ação

Inibição do oxi-redução (reativação) da vitamina K

* Diminuição da quantidade total dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K em 30-50%.

* Não exercem efeitos sobre a atividade das moléculas na circulação.

* Tempo necessário para se atingir um novo estado de equilíbrio dinâmico depende da taxa de depuração individual dos fatores (o início da ação dos anticoagulantes orais é de 2 dias).

Farmacocinética

  • Boa absorção no trato gastrointestinal, mas a presença de alimentos diminui a absorção.

  • 98-99% ligam-se a proteínas plasmáticas, principalmente a albumina.

  • Metabolização pelos CYP.

  • Alterações na depuração com a idade.

  • Duração de ação de 2 a 5 dias

Fatores que alteram a atividade dos anticoagulantes orais

Qualquer substância ou condição que altera:

  • A captação ou o metabolismo do anticoagulante oral ou da vitamina K (antibióticos, indutores e inibidores enzimáticos).

  • A síntese, função ou depuração de qualquer fator ou célula envolvidos na hemostasia ou na fibrinólise.

  • A integridade de qualquer superfície endotelial (gastrite induzida por daines).

* Orientação adequada ao paciente: inclusão ou retirada de medicamentos ou suplementos alimentares.

Uso terapêutico

  • Prevenção da trombose venosa profunda

  • Infarto agudo do miocárdio, valvulopatias, próteses valvares, cardiomiopatias

Reações adversas

  • Hemorragia (reversão é feita através do uso de altas doses de vitamina K)

  • Teratogenicidade

  • Necrose cutânea

Fibrinolíticos

ESTREPTOQUINASE

rt-PA (ALTEPLASE)

RETEPLASE

TENECTEPLASE

* O plasminogênio é degradado em plasmina e ativado por t-PA, ou u-PA e inativado por TAFI.

* A plasmina liga-se a fibrina e cliva as cadeias de fibrina inativada pelo AP-α2.

* Os fibrinolíticos são mais potentes, porque desmancham os coágulos já formados. Eles somente são utilizados em situações agudas.

Uso terapêutico

  • Infarto agudo do miocárdio: início da terapia: 0 – 6 horas (tempo ideal); até 12 horas (é o tempo de eficácia).

  • Hipertensão diastólica maior que 110mmHg.

  • Episódios de sangramento.

  • Dissecção da aorta.

Antiplaquetários

ÁCIDO ACETIL SALICILICO (AAS)

TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL

DIPIRIDAMOL

INIBIDORES DOS RECEPTORES IIb – IIIa

* Os antiplaquetários inibem a adesão e agregação plaquetária. Também causam inibição da secreção de substâncias ativadoras.

Conclusão da meta – análise

A terapia antiplaquetária deve ser considerada para todos os pacientes sob risco.

A terapia antiplaquetária reduz eventos vasculares sérios, como: infarto agudo do miocárdio, AVE isquêmico; também previne infarto agudo do miocárdio, AVE isquêmico, angina instável, fatores de alto risco.

Terapêutica adjuvante

  • AAS + Estreptocnase

  • Heparina + Estreptocnase (ou UK, ou rt-PA)

Outras indicações terapêuticas

  • Angina instável (rt-PA)

  • Embolia pulmonar (Estreptocnase ou rt-PA)

  • AVE Isquêmico

Eficácia terapêutica

  • Reduzem morte e reinfarto em 30%

  • Estudos de grande impacto não demonstram diferença terapêutica entre estreptoquinase e alteplase

Risco de hemorragia

  • Lise de fibrina em trombos fisiológicos

  • Estado lítico sistêmico

Contra-indicações

  • Cirurgia, no prazo de 10 dias

  • Ressuscitação cardiopulmonar

  • Severo sangramento gastrointestinal, no prazo de 3 meses

  • A terapia antiplaquetária deve ser mantida por tempo prolongado

Ácido Acetil Salicílico (AAS)

Mecanismo de ação

Inibição irreversível da síntese plaquetária de TXA₂.

* Dose baixas: 80 – 325 mg/dia causam inibição plaquetária (média 100 mg/dia)

* Doses maiores: sem eficácia; causam irritação gástrica; causam diminuição da síntese de prostaciclina (ação antiinflamatória).

Uso terapêutico

  • Angina instável e estável.

  • Suspeita de infarto agudo do miocárdio.

  • Ação sinérgica com fibrinolíticos.

  • Diminui o risco de oclusão durante o procedimento de revascularização.

Efeitos colaterais

  • Sangramento gastrointestinal dose dependente

Dipiridamol

  • É um vasodilatador

  • É usado em combinação com aspirina ou varfarina em pacientes com doenças trombóticas

  • Pouco (ou nenhum) efeito isolado anti-trombótico

  • Interfere com a função plaquetária, aumentando a concentração celular de AMPc

  • Atualmente apenas recomendado em associação com varfarina na profilaxia de tromboembolismo em próteses de valvas cardíacas

Ácido graxo Ômega-3

  • Incorporação em membranas fosfolipídicas causando a redução da formação de ácido aracdônico.

  • Competição com ácido aracdônico pela COX causando a redução da formação de TXA₂.

  • Estímulo para produção de PGI₃.

  • Inibição dos sinais de transdução (mudança na morfologia das plaquetas).

Ticlopidina e Clopidogrel

  • Inibição irreversível de receptores para adenosina.

  • Estudos demonstram mais segurança e benefícios, quando comparados ao AAS.

* Dose de ataque: 300 – 600 mg

* Dose de manutenção: 75 mg

* É utilizado em caso de intolerância ao AAS.

Efeitos Colaterais

  • Náuseas

  • Vômito

  • Diarréia

Abciximab / Eptifibatida / Tirofibana

  • São inibidores de receptores da glicoptina IIb – IIIa plaquetária.

  • Causam a diminuição da interação plaquetas ativadas + fibrinogênio.

ABCIXIMAB: é um fragmento de anticorpo monoclonal híbrido murino/humano. Apresenta uma meia vida de 48 horas. A ligação do anticorpo dura 15 dias, mas na prática, a agregação plaquetária retoma de 24 a 48 horas.

Trombocitopenia – imunomediada

* Esses antiplaquetários são indicados em intervenções coronarianas (angioplastias)

Objetivos da terapia no infarto agudo do miocárdio

  • Recanalização precoce

  • Limitar o tamanho do infarto

  • Diminuir o dano miocárdico

  • Melhora da sobrevida

Combinações farmacológicas

  • Alteplase (dose baixa) + abciximab  levam a uma reperfusão mais rápida.

  • Fibrinolítico (1/2 dose) + abciximab

  • Reteplase / tenecteplase + abciximab  pior diagnóstico.

  • Abciximab antes da angioplastia  apresenta melhores desfechos.

Hemostáticos

  • Vitamina K (fitomenadiona)

  • Ácido tranexânico

  • Aprotinina

Tratamento do infarto agudo do miocárdio

M – morfina

O – oxigênio

N – Nitroglicerina / nitrato

A – Aspirina

C – Clopidogrel

Beta bloqueadores

Farmacoterapia das dispepsias

Gastrites e Úlceras pépticas e esofagianas

A ocorrência de gastrites e úlceras pépticas e esofagianas aparece quando há um desequilíbrio fisiológico entre fatores agressivos (secreção de HCl⁻ e pepsina) e fatores protetores (secreção de muco, secreção de bicarbonato, barreira epitelial, prostaglandinas e prostaciclinas).

Há ainda outros fatores que contribuem, como:

  • Infecção por Helicobacter pylori

  • Álcool

  • Fumo

  • Stress

  • Uso de DAINES e corticóides

* Para identificar se há Helicobacter pylori, tem que fazer o teste da urease. O Helicobacter pylori quebra a urease, transformando-a em muco, que neutraliza a acidez ao seu redor. Por isso essa bactéria consegue sobreviver num ambiente tão ácido como estômago.

Secreção de ácido no estômago

Acetilcolina e gastrina estimulam células cromafins a liberar histamina.

A acetilcolina e a gastrina também podem ativar diretamente as células parietais.

A histamina ativa o receptor H₂, que faz aumentar AMPc que irá estimular a bomba a secretar substâncias ácidas.

A acetilcolina ativa M₃

Aumentam o cálcio que estimula a bomba a secretar ácido.

A gastrina ativa CCK₂

A prostaglandina e prostaciclina causa diminuição do AMPc, fazendo a bomba secretar menos ácido.

Farmacoterapia

Objetivos do tratamento

  • Alívios dos sintomas (pirose e dor)

  • Cicatrização

  • Prevenir recorrências e complicações

Abordagem terapêutica

  • Elevação do pH

  • Reforçar a barreira mucosa

  • Eliminação do Helicobacter pylori

  • Afastar fatores precipitantes (fumo, álcool, usos de DAINES, uso de corticóides)

Elevação do pH

1 - Inibidores da secreção ácida gástrica ou Bloqueadores de H₂

CIMETIDINA (Tagamet®)

RANITIDINA (Antak®)

FAMOTIDINA (Famox®)

NIZATIDINA (Axid®)

Mecanismo de ação

Inibidor competitivo da histamina.

Ação farmacológica

Diminuição da secreção gástrica.

* Úlcera duodenal: 4 a 8 semanas de tratamento.

* Úlcera gástrica: 8 a 12 semanas de tratamento, podendo chegar a 16 semanas.

* Destaque para CIMETIDINA, que é um potente inibidor enzimático (altera o metabolismo de outras drogas). Ela também inibe hidroxilação do estradiol, levando a um aumento da concentração de estradiol. A CIMETIDINA ainda tem a capacidade de bloquear receptor de andrógeno, com isso o paciente pode apresentar ginecomastia, impotência, diminuição da libido. Esses efeitos são reversíveis com a parada da administração do medicamento.

* A RANITIDINA tem 10% da inibição enzimática da CIMETIDINA e a FAMOTIDINA 5%.

2 - IBP (Inibidor da Bomba de Prótons)

OMEPRAZOL (Losec® - Victrix® - Peprazol®)

LANSOPRAZOL (Ogastron®)

PANTOPRAZOL (Pantozolol®)

RABEPRAZOL (Pariet®)

ESOMEPRAZOL (Nexium®)

* São mais eficazes que os bloqueadores de H₂, porque a bomba é a responsável final pela secreção de ácido, independentemente da via.

Efeitos farmacológicos

Diminui a secreção de HCl⁻.

Reações adversas

  • Náuseas

  • Diarréia

  • Tontura

  • Cefaléia (omeprazol)

  • Zumbido

* IBP a longo prazo, leva a uma diminuição da absorção da vitamina B₁₂, porque há diminuição do fator intrínseco.

* Em relação a eficácia não há diferença entre medicamentos.

* Úlcera duodenal: 4 semanas de tratamento.

* Úlcera gástrica: 4 a 8 semanas de tratamento.

3 - Antiácidos neutralizantes

HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO (Pepsamar®)

HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO (Magnésia bissurada®)

CARBONATO DE CÁLCIO

BICARBONATO DE CÁLCIO (Sal Eno®)

HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO + MAGNÉSIO

Mecanismo de ação

Neutraliza o ácido já formado.

* Esse grupo serve somente para auxílio no tratamento.

Ação farmacológica

Eleva o pH.

Efeitos colaterais

  • Alumínio: causa constipação

  • Magnésio: causa diarréias

  • Carbonatos: aumentam a absorção, aumentam o pH do sangue, alcalose, nefrolitíase

Efeito rebote

Os antiácidos não têm eficácia para tratamento, pois seu alívio é momentâneo e pode gerar uma secreção ácida compensatória (efeito rebote).

O leite faz a mesma coisa que o efeito rebote.HH

O aumento do pH (3,3) vai liberar gastrina, que induz liberação de histamina, que induz secreção da célula parietal e libera ácido.

Reforçar a barreira mucosa

1 - Análogos das prostaglandinas

MISOPROSTOL (Cytotec®)

* Não usado atualmente devido ao risco de aborto. Somente é utilizado em ambiente hospitalar.

* O misoprostol no início do tratamento causava muita diarréia, pois a prostaglandina causa contração intestinal.

* Dose abortiva: 2 comprimidos via oral + 2 comprimidos via vaginal, caso em duas horas não causar o aborto, repetir a dose. (comprimido de 200mg)

2 - Derivados do Bismuto

SUBCITRATO DE BISMUTO (Peptulan®)

* Tem propriedades anti Helicobacter pylori.

* O bismuto é uma droga que aumenta a proteção da mucosa, pois precipita-se sobre a área lesada formando uma barreira ao ataque do HCl⁻. Ele aumenta o muco (bicarbonato).

* Tem ação antibacteriana.

* Causa escurecimento dos dentes, língua e fezes.

* A eficácia desse fármaco é baixa.

3 - Sucralfato (Sucrafilm)

SACAROSE SULFANADA + HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO

* Tomar 30 minutos antes das refeições e ao se deitar.

* Causa constipação intestinal devido ao alumínio.

* Esse fármaco em meio aquoso, forma um gel pegajoso e viscoso, que adere sobre a cratera ulcerada, formando uma barreira protetora contra o HCl⁻.

* É uma droga auxiliar.

Eliminação do Helicobacter pylori

1 - Esquema triplo com IBP

(Penicilina) (Macrolídeo)

AMOXACILINA + CLARITROMICINA + IBP (Piloripac® - Omepramix® - Erradic®)

* Esse é o esquema mais utilizado e que possui maior eficácia quando há presença de H. pylori, pois causa sua erradicação em 90% dos casos.

* As pessoas alérgicas a penicilina devem usar o metronidazol. A tetracilcina é utilizada para substituir amoxacilina ou metronidazol.

* O IBP pode ser substituído por um bloqueador de H₂, caso não haja possibilidade de usá-lo.

* O uso somente de antibacterianos não são suficientes.

2 - Esquema quádruplo (com bismuto)

IBP ou BLOQUEADOR DE H₂ + METRONIDAZOL + TETRACICLINA + BISMUTO

* Este esquema é menos eficaz e apresenta mais efeitos colaterais que o esquema triplo.

3 - Baseado no bismuto / ranitidina

(Pylorid®) (Macrolídeo) (amoxacilina ou metronidazol ou tetraciclina)

BISMUTO COM RANITIDINA + CLARITROMICINA + ANTIMICROBIANO

* Apresenta efeitos colaterais maiores que o esquema triplo.

OBS: usar os antimicrobianos por 7 a 14 dias; o inibidor de secreção (bloqueador de H₂) por 30 dias; se necessário, fazer manutenção com inibidor de secreção em pacientes selecionados.

Afastar fatores precipitantes (quando possível)

  • Fumo

  • Álcool

  • DAINES

  • Corticóides

* Fazer tratamento de manutenção em pacientes selecionados.

INSULINOTERAPIA

Introdução

O tratamento com insulina nem sempre é exclusividade para o diabético tipo I. Algumas vezes a insulina pode ser utilizada no tratamento do diabético tipo II, mas sempre estará associada a outra droga, não será utilizada sozinha. Com exceção no diabético tipo II que apresentar glicemia maior que 270 mg/dl, neste caso utilizará insulina direto.

A insulina também pode ser utilizada nas emergências diabéticas, tais como: cetoacidose diabética, coma hiperglicêmico, controle perioperatório.

Insulina

É o hormônio responsável pelo metabolismo de carboidratos, proteínas, gordura. É um hormônio de reserva, pois ela determina o anabolismo (síntese) e ao mesmo tempo ela impede o catabolismo.

A insulina pode ter origem suína, bovina ou humana. A insulina de origem suína difere da humana por um aminoácido e a insulina bovina difere da humana por dois aminoácidos.

Mecanismo de ação

A insulina ativa o receptor tipo tirosinocinase.

* A insulina age em tecidos alvos: músculo, tecido adiposo, fígado.

* A insulina sinaliza a célula para que o carreador de glicose (GLUT) seja exposto na membrana celular.

Efeitos farmacológicos da insulina

  • Incorporação de glicose no músculo e no tecido adiposo

  • Glicólise

  • Glicogênese

  • Síntese de proteínas

  • Incorporação de íons (especialmente K⁺ e PO₄⁻)

  • Inibe a glicogenólise

  • Inibe a gliconeogênese

  • Inibe a lipólise

  • Inibe a cetogênese

  • Inibe a proteólise

Vias de administração

  • Endovenosa (E.V)

  • Intramuscular (I.M)

  • Subcutânea (S.C)

* No tratamento e na manutenção é utilizada a via subcutânea. Na emergência é utilizada a via endovenosa.

Classificação das insulinas

De ação ultra-rápida – Lispro e Aspart

  • Possui início de ação menor que 15 minutos.

  • A ação máxima é obtida em torno de 30 minutos a 1,5 horas.

  • Sua duração é de 2 a 5 horas.

* Se dissociam em monômeros rapidamente, com isso, pode ser administrada de 1 a 10 minutos antes da refeição, ou imediatamente antes da refeição.

* Seu uso é pré-prandial.

De ação rápida – Regular ou Simples

  • Possui início de ação de 30 a 45 minutos.

  • A ação máxima é obtida em torno de 1,5 a 4 horas.

  • Sua duração é de 5 a 8 horas.

* A administração pode ser feita 30 a 45 minutos antes das refeições (via subcutânea).

* Por ser solúvel, pode ser administrada via endovenosa nas emergências.

* Seu uso é pré-prandial.

De ação intermediária – NPH (isófana) e Lenta

  • Possui início de ação de 1 a 2 horas.

  • A ação máxima é obtida em torno de 6 a 12 horas.

  • Sua duração é de 18 a 24 horas.

* NPH tem adição de protamina para retardar a absorção. É administrada uma ou duas vezes ao dia.

* É utilizada para imitar a liberação da insulina basal.

De ação prolongada – Ultra-lenta e Glargina

Ultra-lenta

  • Possui início de ação de 4 a 6 horas.

  • A ação máxima é obtida em torno de 16 a 18 horas.

  • Sua duração é de 20 a 36 horas.

Glargina

  • Possui início de ação de 2 a 5 horas.

  • Sua duração é de 18 a 24 horas.

* A glargina tem uma absorção lenta e previsível, mantendo um nível efetivo durante todo o dia (não tem pico). É administrada apenas uma vez ao dia. Em raras exceções é utilizada duas vezes ao dia.

* A glargina possui pH de 4, por isso não pode ser associada com outra insulina na mesma injeção, pois as outras insulinas possuem pH neutro. Se houver a mistura a glargina vai desativar a insulina associada.

* A ultra-lenta e a glargina também são utilizadas para imitar a liberação basal da insulina.

Observações:

a) Existe variação em torno de 50% no tempo dessas insulinas, que pode ocorrer de paciente para paciente.

b) O uso pré-prandial é necessário para o processamento de nutrientes da dieta.

c) O uso para imitar a liberação basal da insulina é importante para inibir a produção hepática de glicose, a proteólise e a lipólise.

Tipos de pré-mistura

A mistura serve para pacientes que já possuem um controle metabólico.

A mistura somente é utilizada em pacientes adultos, ou em pacientes com dificuldades visuais, dificuldades de manejo e de nível cultural baixo.

Misturas

Mistura 90/10

90% de NPH e 10% de insulina regular

Mistura 80/20

Mistura 70/30

80% de NPH e 20% de insulina regular

70% de NPH e 30% de insulina regular

Mistura 50/50

Mix 25

50% de NPH e 50% de insulina regular

75% de NPH e 25% de Lispro

Fatores que alteram a absorção da insulina

  • Local da injeção (abdome > braço > nádega > coxa)

  • Fluxo sanguíneo

  • Volume e concentração injetados (quanto menor o volume injetado e menor a concentração, mais rápido será a absorção)

Dispositivos para aplicação

  • Seringa

  • Caneta

  • Bomba de infusão

Indicações

  • Diabetes mellitus tipo I (base do tratamento)

  • Diabetes mellitus tipo II (quando houver necessidade é usada em associação)

  • Cetoacidose diabética

  • Coma hiperglicêmico

  • Controle perioperatório

Objetivos

Os níveis abaixo relacionados são utilizados para o tratamento:

  • Níveis de HbA1c (hemoglobina glicada) ideal é de 6% a 7%

  • Níveis de glicemias de jejum e pré-prandial ideal entre 70 mg/dl e 120 mg/dl

  • Níveis de glicemias pós-prandial ideal menor que 160 mg/dl

Distribuição da dose diária de insulina

A dose total diária (100%) gera em torno de 0,7 U/Kg/dia. Essa dose é dividida em:

Dose basal: 50% a 65% insulina intermediária ou prolongada, para imitar a liberação basal.

Dose pré-prandial: 35% a 50% antes das refeições (café da manhã, almoço, lanche da tarde, jantar) de insulina ultra-rápida ou rápida.

* 1 U para cada 10g a 15g de carboidrato (hidrato de carbono) + 1 U para cada 50 mg/dl acima de 130 mg/dl de glicemia.

Misto fracionado

  • É o esquema mais barato e mais cômodo, no entanto é o menos fisiológico. Ele é realizado através de 2 doses de NPH + 1 Insulina Regular na mesma seringa. O paciente injeta a insulina antes do café e antes do jantar. A dose basal é de ⅔ antes do café e ⅓ antes do jantar.

  • 2 doses de NPH + 2 Insulina Regular, antes café aplica-se 1 NPH + 1 Insulina Regular, antes do jantar aplica-se somente 1 Insulina Regular, antes de deitar usa 1 NPH. O indivíduo toma três injeções no dia.

  • 2 doses de NPH + 3 Insulina Ultra-Rápida. É o mais próximo do fisiológico. O paciente toma quatro injeções no dia. Sua vantagem é que não tem risco de ocorrer hipoglicemia pós-prandial.

Antes do café: 1 NPH + 1 Insulina Ultra-Rápida

Forma de Antes do almoço: 1 Insulina Ultra-Rápida

administração Antes do jantar: 1 Insulina Ultra-Rápida

Antes de deitar: 1 NPH

  • 1 dose de Glargina + 3 doses de Insulina Ultra-Rápida. É muito próximo ao fisiológico. A glargina mantém o nível efetivo.

Antes do café: 1 Insulina Ultra-Rápida

Forma de Antes do almoço: 1 Insulina Ultra-Rápida

Administração Antes do jantar: 1 Insulina Ultra-Rápida

Antes de deitar: 1 Glargina

Reações adversas

  • Hipoglicemia

  • Alergia e resistência

  • Lipodistrofia

1 - A hipoglicemia pode ser provocada por: atraso na refeição; exercício físico não habitual; doses além da necessidade. Os sintomas da hipoglicemia são: confusão mental, síncope, náuseas, taquicardia, sudorese.

O tratamento da hipoglicemia em pacientes conscientes consiste em dar alimento com açúcar. Nos pacientes inconscientes o tratamento consiste em administrar glicose 50% E.V ou glucagon.

2 - A alergia pode ser causada principalmente pela insulina suína e bovina. Com a insulina humana raramente ocorre.

O tratamento consiste em administrar anti-histamínico e trocar a preparação.

3 - A resistência é comum em pacientes que utilizam a insulina suína e bovina.

O tratamento consiste em trocar a preparação.

4 - A lipodistrofia é a atrofia da gordura subcutânea no local de injeções da insulina. A lipodistrofia somente pode ser prevenida, pois não há tratamento. Ocorre por injeções repetidas no mesmo local. Para evitar basta fazer rodízio nas aplicações.

Antidiabéticos orais

O diabético tipo II, a partir do momento em que houve o diagnóstico da sua doença vai acompanhar a evolução da mesma. O diabetes mellitus tipo II é uma doença progressiva, que causa diminuição de +/- 25% da produção de insulina pelas células β a cada 4 anos. Dessa forma, com o passar dos anos há uma grande mudança no estilo da terapia utilizada para tratar o paciente.

O principal tratamento para o diabético tipo II é a mudança do estilo de vida. Se com a mudança não houver melhora no quadro da doença, inicia-se a monoterapia. Com o passar dos anos serão feitas várias combinações orais de terapia para tratar este paciente, mais a diante, combinação oral mais a insulina, e por ultimo a aplicação de insulina, pois a diabete mellitus tipo II é uma doença progressiva.

A progressão da doença continua com o tempo, e ao passar de vários anos, será necessário a aplicação de insulina nesses pacientes. Assim, conclui-se que a diabetes mellitus tipo II, com o passar dos anos será tratada da mesma maneira que a diabetes mellitus tipo I, com o uso de insulina.

Resposta terapêutica

A falha secundária aos antidiabéticos orais constitui uma evolução natural da diabetes tipo II.

* Existe uma relação direta entre o risco de complicações diabéticas e níveis de glicemia ao longo dos tempos.

Classe dos agentes para farmacoterapia da diabetes mellitus tipo II

Antidiabéticos orais

I - Drogas que estimulam a secreção de insulina(são hipoglicemiantes)

SULFONILURÉIAS

METIGLINIDAS

INIBIDORES DA DPP-4

II - Drogas que reduzem a resistência à insulina (não são hipoglicemiantes. São consideradas anti-hiperglicemiantes)

BIGUANIDAS

GLITAZONAS

III - Drogas que reduzem a absorção intestinal de polissacarídeos (são anti-hiperglicemiantes)

INIBIDORES DA α-GLICOSIDADE

Antidiabéticos parenterais

I - Agonistas de GLP-1

EXENATIDA

II - Insulina

Drogas que estimulam a secreção de insulina

1 – Sulfoniluréias (são hipoglicemiantes)

CLORPROPAMIDA

GIBENCLAMIDA

GLICAZIDA

GLIPIZIDA

GERAÇÃO

PRINCÍPIO ATIVO

NOME COMERCIAL

1ª GERAÇÃO

Clorpropamida

Acetohexamida

Tolazanida

Tolbutamida

Diabinese®

Dymelor®

Tolinase®

Rastinon®

2ª GERAÇÃO

Glibenclamida

(Gliburida)

Glipizida

Gliclazida

Daonil®

Minidiab® / Glucotrol®

Diamicron®

3ª GERAÇÃO

Glimepirida

Amaryl®

* As drogas de 2ª e 3ª geração tem maior potência e tempo de meia vida do que as drogas de 1ª geração.

Mecanismo de secreção da insulina

Após a dieta há um aumento de glicose, que vai entrar nas células β do pâncreas através de um transporte passivo, e em seguida serão metabolizadas, com isso ocorrerá um aumento de ATP. Esse aumento de ATP faz com que ocorra o fechamento dos canais de K⁺, provocando despolarização da membrana e influxo de cálcio, aumentando assim as cargas positivas no interior das células. Com isso haverá uma despolarização das células, e indiretamente ocorrerá um estimulo a secreção de insulina.

Ações

  • Diminuição do clearance hepático da insulina, com isso o paciente terá insulina por mais tempo.

  • Diminuição da secreção de glucagon

  • Diminuição de 1,5% a 2% da HbA1c (hemoglobina glicada)

* As drogas de 2ª geração são 100 vezes mais potentes e apresentam menor índice de hipoglicemia.

* Os alimentos diminuem a absorção das sulfoniluréias, com isso o uso dessas drogas deve ser feito 30 minutos antes da refeição.

* Deve ser administrada com cautela em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

** As sulfoniluréias podem causar bloqueio dos canais de K⁺ miocárdicos. Isso faz com que ocorra uma diminuição da tolerância de isquemia e de reperfusão.

* Estudos retrospectivos mostram que as sulfoniluréias aumentam o risco de eventos cardiovasculares; aumentam a mortalidade em diabetes mellitus após angioplastia.

2 - Metiglinidas (são hipoglicemiantes)

REPAGLINIDA

NATEGLINIDA

Mecanismo de ação

Similar ao das sulfoniluréias. Estimulam a liberação de insulina pelo fechamento dos canais de K⁺ dependente de ATP nas células β do pâncreas.

* Apresentam tempo de meia vida mais curto, e início de ação mais rápido que as sulfoniluréias.

* Diminuem de 1,5% a 2% a HbA1c.

* Repaglinida é um secretagogo oral de insulina, pertencente a classe das metiglinidas. Apresenta tempo de meia vida de 1 hora.

* Nateglinida apresenta tempo de meia vida curto, com isso é necessário esquemas de múltiplas doses pré-prandiais. Ela apresenta menores efeitos hipoglicemiantes. Pode causar hipoglicemia pós-prandial isolada.

* A nateglinida é utilizada em associação com biguanidas.

Contra indicações

  • Gestação (pode causar efeitos teratogênicos). Na gestação a 1ª escolha é a insulina.

  • Alergia ou hipersensibilidade ao tratamento.

Usar com cautela

Em pacientes com insuficiência hepática e insuficiência renal

Drogas que reduzem a absorção intestinal de polissacarídeos

1 - Inibidores da α-Glicosidade

ACARBOSE

MIGLITOL

* São fármacos que reduzem a absorção da glicose no trato gastrointestinal.

* A administração é feita no início da refeição.

* Efeitos: 30% a 50% comparado aos outros antidiabéticos, por isso somente são utilizados em associação. Eles diminuem de 0,7% a 1% a HbA1c.

Efeitos colaterais (para evitar os efeitos deve ser feita uma administração progressiva da dose de 4 a 8 semanas)

  • Náuseas

  • Flatulência

  • Diarréia

  • Distensão abdominal

Drogas que reduzem a secreção de insulina

1 - Biguanidas

METFORMINA

FENFORMINA

* As biguanidas melhoram o desempenho da insulina. Não são hipoglicemiantes.

Mecanismo de ação

  • Diminui a produção de glicose hepática

  • Diminui a resistência a insulina (aumenta a ação da insulina nos tecidos)

  • Diminui o glucagon plasmático

  • Diminui a absorção de carboidratos no trato gastrointestinal

Ações

  • Melhora a função endotelial

  • Ação vásculo-protetora

  • Diminui o stress oxidativo (oxidação de lipídeos)

Indicação

  • Resistência a insulina

  • Diminui a diabetes mellitus tipo II em obesos, pois estes pacientes podem apresentar hiperglicemia em jejum

  • Diminui a HbA1c de 1,5% a 2%

  • Associação com sulfoniluréias

Efeitos adversos

  • Náuseas

  • Diarréia

  • Sabor metálico

  • Doses divididas causam desconforto gastrointestinal

Contra indicações

  • Falência renal e hepática

  • Hipóxia

  • Uso de contrastes

  • Etilistas (acidose lática)

2 – Glitazonas (são hipoglicemiantes)

ROSIGLITAZONA

PIOGLITAZONA

Mecanismo de ação

Liga-se ao PPAR-gama no músculo, tecido adiposo e fígado. Esses receptores são ativadores de receptores nucleados. Quando são estimulados realizam secreções endógenas. Isso causa: aumento da sensibilidade a insulina; aumento da síntese e translocação do GLUT; aumento da adiponectina (transporte de glicose no músculo).

Ações

  • Usada em associação

  • Início de ação lenta (6 a 12 semanas)

  • Diminuição do LDL

  • Aumento do HDL

  • Diminuição de 1% a 2% da HbA1c

Efeitos adversos

  • Hepatotoxicidade

  • Edema

  • Expansão do volume plasmático

Contra indicações

  • Falência renal e hepática

  • Insuficiência Cardíaca Congestiva 3 e 4

Escolha da droga

  • Valores da glicemia de jejum e pós-prandial

  • Valores da hemoglobina glicada

  • Peso e idade

  • Evolução da doença

  • Outros

Glicemia de jejum < 150 mg/dl

Usa-se medicamentos que não aumentam a secreção de insulina, principalmente no obeso. Exemplos: glitazonas, metformina, acarbose.

Glicemia de jejum > 150 mg/dl e < 270 mg/dl

Tem que avaliar a insulino-resistência X a insulino-deficiência. No tratamento usa-se em primeiro lugar mudança no estilo de vida, caso não ocorra melhora, usar sulfoniluréias.

Glicemia de jejum normal e hemoglobina glicada aumentada

Usa-se acarbose, glitazonas, metformina, gliptinas.

Deficiência de insulina

Usa-se associação de medicamentos. Exemplo: sulfoniluréia ou glinidas + gliptinas; insulinoterapia.

Incretinomiméticos

1 - Agonistas do receptor de GLP-1

EXENATIDA (Byetta®)

* Incretinas (GLP-1 e GIP): são hormônios produzidos no intestino após a ingestão de alimentos.

* A sua principal função é estimular a produção de insulina pelas células β, de forma glicose-dependente e suprimir a produção de glucagon pelas células α do pâncreas.

* Esses hormônios só aumentam a produção de insulina quando há aumento da glicose no corpo. Com isso, elas não causam hipoglicemia.

* Os níveis de GLP-1 e GIP estão reduzidos em obesos e diabéticos.

* A exenatida é administrada via subcutânea.

* A exenatida pode ser associada com metformina e sulfoniluréias.

* A exenatida causa redução de peso.

Efeitos colaterais

  • Náusea

  • Diarréia

  • Vômito

  • Anticorpos

2 - Análogo do GLP-1

LIRAGLUTINA

3 - Gliptinas (Inibidores da DPP-4)

SITAGLIPTINA (Januvia®)

VILDAGLIPTINA (Galvus®)

* Tem atividade menor do que o análogo do GLP-1.

* Pode ser associado com metformina e glitazonas.

* Elas não causam alteração do peso.

* Causam diminuição de 0,5% a 2,8% da HbA1c.

* É administrada via oral.

* Sua reação adversa mais característica é a diarréia.

Vantagens das drogas incretinomiméticas

  • Não causam hipoglicemia

  • Preservação da massa e função da célula β

  • Efeito favorável sobre o peso corporal

Diabetes mellitus tipo II e resposta terapêutica

  • Em sua maioria, os pacientes vão requerer insulina, isoladamente ou em combinação com antidiabéticos orais, para conseguir um controle glicêmico satisfatório.

  • O estudo de Kumamoto demonstrou um retardo no início e progressão de complicações microvasculares em pacientes diabéticos tipo II com insulinoterapia intensificada.

  • O melhor controle glicêmico (HbA1c) no diabético tipo II ocorre com insulinoterapia intensificada.

Indicações do uso de insulina no diabético tipo II

  • Hiperglicemia severa

  • Grande perda de peso

  • Descompensação cetótica e não-cetótica

  • Hiperglicemia apesar do tratamento oral combinado

  • Enfermidade intercorrente com hiperglicemia

  • Gravidez

  • Corticoterapia

Intensificação do tratamento em resposta a progressão natural do diabete mellitus tipo II

Mudança no estilo de vida combinação oral oral + insulina insulina

Drogas que alteram a motilidade uterina

UTEROLÍTICOS (diminuem a atividade uterina – relaxamento)

OCITÓCITOS (aumentam a atividade uterina – contração)

Parto

* No parto tem uma ação hormonal (liberação de ocitocina), com isso ocorre a contração uterina.

* No 2º trimestre a musculatura uterina está mais excitável.

Início do parto verdadeiro

* Ocorre o aumento das contrações uterinas coordenadas, devido a ação da ocitocina.

* O efeito ocitócito, ou seja, contração uterina, ocorre após a liberação de ocitocina pela neurohipófise, após esta ter recebido um estimulo hipotalâmico.

Ação da ocitocina

Estimula receptores de ocitocina no endométrio, causando contração.

Drogas que causam contração uterina

1 - Ocitócitos

OCITOCINA SINTÉTICA (Syntocinon® - Pitocin®)

* Essa droga imita a ação da ocitocina fisiológica.

* Ela tem ação no endométrio, estimulando os receptores de ocitocina, causando contração uterina.

* Outra ação importante é a ação da ocitocina nas glândulas mamárias. As vezes a sucção do recém nascido não é suficiente para sugar o leite. A sucção estimula a liberação de ocitocina. Essa droga causa contração do epitélio, liberando leite.

Indicação

É droga de escolha na indução do parto normal. Também pode ser utilizada na prevenção e tratamento da hemorragia uterina pós-parto.

Reações adversas

  • Ruptura uterina (em doses altas)

  • Hipotensão aguda breve

  • Náuseas, vômitos

  • Arritmia cardíaca

Administração

  • Spray nasal, que vai causar ejeção do leite em mais ou menos 30 minutos. E também endovenosa.

2 - Prostaglandinas

DINOPROSTONA (Prostin E2®)

CARBOPROST PROMETAMINA

MISOPROSTOL (Cytotec®)

* A dinoprostina e o carboprost prometamina são drogas sintéticas.

* O misoprostol é a droga mais utilizada nos hospitais para causar contração uterina. No entanto, esse fármaco foi criado para tratar úlceras gástricas.

Indicação

  • Aborto (durante a 12ª a 20ª semana de gestação)

  • O misoprostol consegue fazer a expulsão quase total do feto, dispensando a curetagem na maioria dos casos

* 75% dos casos de aborto com misoprostol não necessitam de intervenção cirúrgica.

Efeitos colaterais

  • Náuseas

  • Vômito

  • Diarréias

  • Sangramento excessivo

  • Diminuição da pressão arterial (devido ao sangramento excessivo)

Drogas que causam relaxamento uterino

1 - Uterolíticos

* São utilizados para prevenir o parto prematuro.

Indicação

  • Trabalho de parto prematuro, antes da 37ª semana, devido a: tabagismo, uso de drogas, gestações múltiplas

  • Prolongar a vida do feto, tornando possível a administração de corticóides para provocar a maturação pulmonar do feto

2 - Drogas que causam relaxamento uterino

Antagonistas das Prostaglandinas (Daines - Indometacina)

Etanol

Bloqueadores dos canais de cálcio (Nifedipina)

Agonistas β₂-adrenérgicos

* Os agonistas β₂-adrenérgicos são as drogas mais utilizadas para impedir o parto prematuro, principalmente no último trimestre.

Agonistas β₂-adrenérgicos

TERBUTALINA (é uma droga seletiva)

RITODRINA

* A terbutalina é classificada como droga broncodilatadora, mas também há receptores β₂-adrenérgicos em grande quantidade no músculo uterino. Com isso essa droga causa relaxamento da musculatura uterina.

Indicação

  • Prevenir o trabalho de parto prematuro, tornando possível promover a maturação pulmonar

  • Aumenta a sobrevida do recém nascido

Efeitos colaterais

  • Palpitações

  • Taquicardia

  • Tremores

* Esses efeitos ocorrem porque a droga perde a seletividade pelos receptores β₂ e passam a estimular também receptores β₁ no coração.

Vias de administração

  • Oral

  • Subcutânea

  • Endovenosa

Antagonista do receptor de ocitocina

ATOSIBANA

* Impede a ocitocina de ligar-se ao seu receptor, impedindo assim a contração.

* Tem a eficácia comparada a eficácia dos agonistas β₂-adrenérgicos. Apresenta menos efeitos colaterais que os agonistas β₂-adrenérgicos.

Indicação

  • Diminuição do trabalho de parto prematuro

Alcalóides do ERGOT

ERGONOVINA

METIL-ERGONOVINA (Methergin®)

ERGOTAMINA

* Essas drogas diminuem o sangramento uterino.

* A mais utilizada e menos tóxica é a metil-ergonovina.

Mecanismo de ação

Tem ação agonista em α₁, causando vasoconstrição.

Uso clínico

  • Hemorragias pós-parto

Farmacocinética

  • Administrado por via oral tem absorção rápida e completa

  • Administrado por via intramuscular e endovenosa, causa hipertensão transitória

  • Possui início de ação de 5 a 15 minutos, com duração da ação de até 3 horas

  • Deve ser administrado por no máximo 3 dias, pois por ser excretado no leite pode causar a síndrome do esporão de centeio no recém nascido, que leva a uma vasoconstrição periférica no bebê.

Hormônios Tireoidianos e Drogas Antitireoidianos

  • Tetraiodotironina ou Tiroxina (T4)

  • Triiodotironina (T3)

O hipotálamo estimula a produção de TRH (hormônio liberador de tireotrofina) que estimula a hipófise a liberar o TSH (tireotrofina), esse vai estimular a tireóide liberar T3 e T4.

O bócio endêmico (hipotireoidismo) pode ser evitado incluindo-se pequenas doses de iodo na dieta, por exemplo, no sal de cozinha.

A portaria nº 22/92 do Ministério da Saúde tornou obrigatório o Programa de Diagnóstico Precoce do Hipotireoidismo nos serviços públicos e privados. A lei nº 11.619/94 determinou que o estado é obrigado a oferecer o Teste do Pezinho.

* O iodo é captado e através da enzima peroxidase é transformado em iodeto. Com isso ele se une à tireoglobulina e vai formar, após algumas reações, o T3 e T4.

Ligação dos hormônios tireoidianos na circulação

São ligados as proteínas plasmáticas (tireoglobulina, albumina). Apenas 0,02% ficam na forma livre.

Geralmente quem vai dar origem ao T3 é o T4. O T4 quando passa pelo fígado sofre uma desiodação, tornando-se T3.

Hipotireoidismo

Diminuição dos níveis de hormônio tireoidiano na circulação.

* Tireoidite de Hashimoto é a doença que mais acomete a tireóide, levando ao hipotireoidismo. Também é uma DAI.

As proteínas carreadoras transportam T3 e T4, depois se internalizam no núcleo celular e vão produzir suas ações no tecido.

Efeitos sobre o crescimento

Os hormônios tireoidianos têm ação sinérgica com o Gh, para promover a formação do osso.

* Digenesia Epifisária: retardo no desenvolvimento dos centros epifisários.

* Nanismo: membros curtos em relação ao tronco.

Efeitos sobre o SNC

  • Estimula a produção de mielina

  • Estimula a liberação de neurotransmissores

  • Memória, concentração, humor, sono e reflexos

Hipotireoidismo

  • Na infância: pode causar o cretinismo (falta de hormônio na neurogênese)

  • No adulto: pode causar apatia, lentidão dos movimentos, sonolência, comprometimento da memória e capacidade mental reduzida

Hipertireoidismo

  • Irritabilidade

  • Hiperexcitabilidade

  • Insônia

Efeitos sobre o Metabolismo Lipídico

  • Estimula a lipogênese no fígado e no tecido adiposo

  • Aumenta a lipólise

  • Aumenta a síntese e degradação do colesterol

*Hipotireoidismo: tendência a obesidade

*Hipertireoidismo: tendência a perda de peso

Efeitos sobre o Metabolismo de Carboidratos

  • Estimula a absorção intestinal de glicose

  • Estimula a produção hepática de glicose por glicogênese ou gliconeogênese

  • Estimula a entrada de glicose nas células (ação sinérgica com a insulina)

  • Ativação da glicólise (maior utilização da glicose)

Efeitos Simpáticos (SNA)

  • Aumento dos receptores β-adrenérgicos no músculo cardíaco, tecido adiposo e linfócitos

  • Aumento da sensibilidade as catecolaminas

Efeitos sobre o Sistema Cardiovascular

  • Estimula a freqüência cardíaca aumentando o débito cardíaco (por estimular a liberação de catecolaminas no coração)

  • Promove vasodilatação devido ao aumento do metabolismo tecidual (consumo de O₂ - vasomotilidade)

*Hipertireoidismo: pode apresentar taquicardia.

Uso terapêutico dos hormônios tireoidianos no hipotireoidismo

  • Tratamento do hipotireoidismo

  • Principal causa é a tireoidite de Hashimoto (doença auto imune)

  • Hipotireoidismo pós-cirúrgico (tireoidectomia)

  • Hipotireoidismo neonatal (cretinismo)

Drogas

LEVOTIROXINA – T4 (Levotroid®, Syntroid®)

* É a droga de escolha, pois sua estrutura é mais parecida com o hormônio.

* Essas drogas administradas com estômago vazio têm absorção total.

* A administração de T4 vai formar no fígado T3.

* O cálcio, ferro, hidróxido de alumínio causam diminuição da absorção desse hormônio tireoidiano sintético.

* Indicado em coma mixedematoso, causado pela ausência total de T3 e T4.

Reações adversas aos hormônios tireoidianos

Em doses tóxicas pode aparecer cefaléia, tremor, insônia, nervosismo, febre, intolerância ao calor, diarréia, cólicas, perda de peso, palpitações, aumento da PA, arritmias.

Drogas Antitireoidianas(tratamento do Hipertireoidismo)

Tioamidas: interfere na síntese dos hormônios da tireóide.

PROPILTIOURACIL (PTU)

METIMAZOL (MMT)

CARBIMAZOL

TIAMAZOL

Iodetos

IODO ESTÁVEL E IODO RADIOATIVO

LÍTIO

Tioamidas

Propiltiouracil (PTU)

Mecanismo de ação

Causa inibição da tireóide peroxidase, enzima que catalisa a iodação das tironinas e o acoplamento das iodotiroxinas (MIT e DIT); inibe também a conversão periférica de T4 em T3 (somente este grupo).

Tiamazol – Carbimazol – Metimazol

Inibição da tireóide peroxidase, enzima que catalisa a iodação das tironinas e o acoplamento das iodotironinas.

Farmacocinética

Meia vida plasmática

PTU – 1,5 h

MMT – 6 h

* É administrado uma vez ao dia, porque acumulam-se na tireóide e vão sendo liberados lentamente.

Uso terapêutico

  • Hiperfunção tireoidiana (Hipertireoidismo)

  • Doença de Graves (hipertireoidismo, bócio difuso)

  • Tumores hipofisários produtores de TSH

  • Grávidas (são drogas seguras)

  • Amamentação: PTU aparece em pequenas quantidades no leite; MMT 20mg/dia não alteram a função da tireóide no lactente

Efeitos Adversos das Tioamidas

  • Mais comum: é exantema papulosa urticariforme

  • Menos comum: dor, perda de cabelo, artralgias, cefaléia, náuseas e pigmentação da pele

  • Agranulocitose (MMT): faringite ou febre

Iodetos

* Inibe a associação do iodo com a tireoglobulina.

* Diminui o fluxo sanguíneo da tireóide.

* É utilizado no pré-operatório.

*Iodo radioativo: utilizado após tireoidectomia.

Disfunção Erétil

Introdução

Disfunção erétil é a incapacidade recorrente e persistente em ter e/ou manter uma ereção peniana para uma relação sexual.

Fatores desencadeantes

  • Stress

  • Fobias

  • Envelhecimento

Tratamento da disfunção erétil

FENTOLAMINA(bloqueador α-adrenérgico)

* É um agente vasodilatador, administrado através de uma injeção intracavernosa.

* Também havia formulação oral que podia ser administrado 15 a 30 minutos antes da relação.

Mecanismo de ação

Mantém vasodilatação aumentando a ação do GMPc.

ALPROSTADIL

* É a base de prostaglandinas, causando vasodilatação.

* É preparado no momento da aplicação. A aplicação é próxima à base do pênis com a agulha a 90 graus da pele.

YOIMBINA (fitoterápico)

* Derivada da casca da arvore Pausinystain yohimbe, afrodisíaco.

Mecanismo de ação

Inibe receptores α₂ levando a vasodilatação.

Efeitos colaterais

Palpitações, tonturas, tremores, ansiedade, insônia, cefaléia.

Inibidores da fosfodiesterase (iF5)

SILDENAFILA – 25, 50 e 100 mg – Viagra®

VARDENAFILA – 5, 10 e 20 mg – Vivanza®

TADAFILA – 20 mg – Cialis®

Farmacodinâmica

* Durante a estimulação sexual ocorre ereção peniana e o aumento dos níveis de óxido nítrico e ativação da GMP que aumenta GMPc, causando vasodilatação.

* A fosfodiesterase tipo V inativa o GMPc.

* A inibição da fosfodiesterase V (Sildenafil) intensifica a ereção peniana, mantendo a vasodilatação.

Farmacocinética

Sildenafil

Vardenafil

Tadafila

Meia vida

4 h

4,1 h

17,5 h

Inicio de ação

12 min

15 min

30 min

Duração

12 h

12 h

36 h

Interação medicamentosa

Inibidores do metabolismo dos iF5

* Cetoconazol, cimetidina

* Rifampicina é um indutor enzimático seletivo podendo reduzir os níveis do iF5.

* O uso do iF5 com α-bloqueadores (prazozim) tem efeito hipotensor.

Contra indicações

Nitrato, isossorbida, em qualquer dosagem pode causar hipotensão severa.

Efeitos colaterais

  • Cefaléia

  • Rubor facial

  • Epigastralgia

  • Congestão nasal

Tratamento da hiperplasia prostática

Próstata: é um órgão glandular que produz líquido prostático com a secreção da vesícula seminal e com os espermatozóides, forma o sêmen ou esperma.

Mantém os espermatozóides vivos até atingirem o óvulo.

Tumor benigno da próstata

Adenoma da próstata, que causa crescimento das glândulas prostáticas, levando a uma compressão da uretra, dificultando a passagem da urina.

Exames preventivos

1 - Toque retal

* A partir dos 40 anos, deve ser realizado 1 vez ao ano. Nesse exame será pesquisado o tamanho, a consistência, pontos endurecidos dolorosos e a mobilidade da próstata. O reto é a única via natural de acesso a próstata, por ter sua parede intimamente ligada à próstata. Motivo este que causa muito preconceito à esse exame.

2 - PSA (Antígeno Prostático Específico)

PSA sem o toque retal não elimina a possibilidade de apresentar câncer.

Tratamento

* Se o tumor ainda está na próstata: retirada de toda a próstata.

* Quando o tumor deixa a próstata: quimioterapia hormonal para antagonizar os efeitos da testosterona.

* No câncer prostático e hiperplasia prostática benigna utiliza-se fármacos para antagonizar os efeitos da testosterona (antiandrógenos).

Antiandrógenos

O bloqueio da testosterona promove a involução substancial do tumor, com melhora dos sintomas clínicos.

Antagonista do receptor de androgênio

FLUTAMIDA

Farmacocinética

* Completamente absorvida pelo trato gastrointestinal.

* É rapidamente convertida em vários metabolitos 2-hidroxiflutamida.

* A excreção é 92 a 94% na urina; e na via biliar (fezes) 4,2% após 72 horas.

* A droga tem pico plasmático 6 dias após o início da administração de 250 mg de flutamida 3 vezes ao dia.

Mecanismo de ação

Inibe a ligação da testosterona ou da diidrotestosterona aos receptores nucleares e citoplasmáticos nas células alvo.

* A afinidade da 2-hidroxiflutamida é 20 vezes maior que a da flutamida.

* A espironolactona é um antagonista da aldosterona que também é um inibidor fraco do receptor androgênico e um inibidor fraco da síntese de testosterona. Pode causar ginecomastia em homens. Pode ser utilizada para tratar hirsutismo em mulheres (tem eficácia moderada).

Efeitos colaterais

  • Ginecomastia

Dosagem

Carcinoma prostático - 250 mg / 3x ao dia.

FINASTERIDA

* É um inibidor da 5-alfa-redutase, especialmente do tipo II, de modo que bloqueia a conversão de testosterona em diidrotestosterona.

* Causa diminuição do volume prostático e aumento da velocidade do fluxo urinário.

* Também pode ser utilizada no tratamento da calvície masculina.

Farmacocinética

* Tem rápida absorção pelo trato gastrointestinal. Não sofre ação dos alimentos.

* É excretada nas fezes em 57% e na urina de 39%.

Mecanismo de ação

Inibição competitiva da enzima 5-alfa-redutase, inibindo a transformação da testosterona em diidrotestosterona.

Efeitos colaterais

  • Disfunção sexual

  • Diminuição da libido

  • Diminuição do volume do material ejaculado

  • Erupções cutâneas

Posologia

5mg/dia- câncer prostático

Inibidores de α₁

PRAZOZIM

TERAZOZIM

DOXAZOZIM

* Vão causar vasodilatação e também relaxamento da próstata, comprimindo menos a uretra.

Hormônio sexuais femininos

Estrogênios (E) e Progestogênios (P)

Introdução

Na mulher

  • Influenciam no desenvolvimento

  • Controle da ovulação

  • Fertilização e implantação

  • Metabolismo dos minerais, carboidratos, proteínas e lipídios

No homem (E)

  • Efeito sobre os ossos

  • Espermatogênese

  • Comportamento

* O principal local de síntese do estrogênio e progesterona em mulheres é o ovário. Nas grávidas é a placenta.

Classificação

Naturais

Estrogênios: estradiol, estrona, estriol

Progestogênios: progesterona

Sintéticos

Estrogênios: etinilestradiol, mestranol, dietilestilbestrol (DES)

Progestogênios: noretindrona, medroxiprogesterona (MPA), megestrol, norgestrel, levonorgestrel

* Norgestrel e levonorgestrel tem menor atividade androgênica.

Secreção

O hipotálamo secreta GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina), que faz um estimulo positivo para a hipófise liberar FSH (hormônio folículo estimulante) e LH (hormônio luteinizante). Esses dois hormônios irão estimular o ovário a produzir estrógeno e progesterona.

* FSH: Na mulher, estimula o desenvolvimento e a maturação dos folículos ovarianos. No homem, estimula a espermatogênese.

* LH: Na mulher estimula a ovulação e o desenvolvimento do corpo lúteo. No homem, estimula a produção de testosterona pelas células intersticiais dos testículos.

Ciclo menstrual

É composto por fase folicular e fase lútea.

Ações

No ovário

  • Preparação do folículo para ovulação pelo FSH e estrógeno

  • Maturação folicular pelo LH e progesterona

No útero

Estrógeno: crescimento de células endometriais

Progesterona: implantação do ovo fertilizado

* Quando não ocorre fertilização os níveis de estrógeno e progesterona caem e ocorre a menstruação.

No epitélio vaginal

Estrógeno: proliferação de células do epitélio

Progesterona: reduz a proliferação durante a fase lútea

Mamas

Estrógeno: estimula a proliferação de células epiteliais

Progesterona: medeia desenvolvimento dos ductos mamários

* Estes efeitos são mais perceptíveis na gravidez e puberdade.

Crescimento e desenvolvimento

Estrógenos

  • Características secundárias na puberdade (mamas, pêlos, textura da pele)

  • Estimula a liberação de outros hormônios como o hormônio do crescimento (Gh)

  • Responsáveis pelo fechamento das epífises ósseas

  • Efeitos positivos sobre as massas ósseas (regulam diretamente os osteoblastos; aumentam a sobrevida dos osteócitos, inibindo a apoptose; diminui o número e a atividade dos osteoclastos)

Aparelho cardiovascular

  • Os estrógenos têm efeito protetor em relação à arteriosclerose e infarto do miocárdio em mulheres pré-menopáusicas

  • Durante o ciclo, os estrógenos e a progesterona pode reter sódio e água e provocar inchaço das mamas

  • Aumento do risco de doenças tromboembólicas devido ao aumento na síntese de fatores da coagulação pelo fígado

  • Aumento da secreção de colesterol e redução da secreção de ácido biliar, podendo levar a formação de cálculo biliar nas mulheres que recebem estrógeno

Mecanismo de ação

Receptores de estrogênios: ER-α e ER-β

Receptores de progestogênios: PR-A e PR-B

*ER a: trato reprodutivo e glândulas mamarias; ER b: endotélio de células vasculares, ossos e tecidos da próstata.

A interação com receptores resulta na iniciação da transcrição do DNA para produzir RNAm, que em elevado nível leva a aumento na síntese de proteínas no retículo endoplasmático

Usos terapêuticos

1 – Contracepção

  • Anovulatórios orais

  • Injetáveis

  • Adesivos

  • Anel

  • Implante subdérmico

* Métodos hormonais: pílula, anticoncepção de emergência, anel vaginal, injeção, adesivo, sistema intrauterino endoceptivo, implante.

* Métodos de barreira: camisinha masculina, camisinha feminina, espermicida, diafragma.

* Métodos de percepção da fertilidade: tabelinha, temperatura, muco cervical.

* Dispositivos intra uterino: D.I.U, sistema intrauterino endoceptivo.

* Métodos cirúrgicos: ligadura de trompas, vasectomia.

Classe dos principais contraceptivos

Terapia combinada ou em associação: monofásico, bifásico, trifásico.

* Monofásico: são as mais comuns, encontradas em embalagens de 21 ou 22 comprimidos ativos. A grande maioria tem 21 comprimidos. Todos os comprimidos ativos têm a mesma composição e dose.

* Bifásico: contêm dois tipos de comprimidos ativos, de diferentes cores, com os mesmos hormônios em proporções diferentes.

* Trifásico: contêm três tipos de comprimidos ativos, de diferentes cores, com os mesmos hormônios em proporções diferentes.

Progestágenos somente: minipílulas doses baixas e constantes de progestágenos. Administração pós-parto. NORETISTERONA, LEVONORGESTREL.

Implantes com progestágenos: LEVONORGESTREL (subdérmico) – 5 anos, ou dispositivo intra-uterino de 3 a 5 anos.

Contracepção pós-coito: estrógenos em altas doses (etinil-estradiol e DEB) ou associado à progestágeno (norgestrel).

Tabelinha: para saber o início do período fértil, subtrai 17 do número de dias do ciclo menstrual mais curto. Para saber o término do período fértil, subtrai 11 do número de dias do ciclo mais longo.

Do dia 01 ao dia 09 do ciclo

Livre: sem risco de gravidez

Do dia 10 ao dia 19 do ciclo

Fértil: risco de gravidez

Do dia 20 até o início do novo ciclo

Livre: sem risco de gravidez

* O dia 01 é o primeiro dia da menstruação.

* A mulher que usam anticoncepcionais e fumam, tem 10 vezes mais chance de sofrer infarto do miocárdio e trombose das veias da perna.

2 – Tratamento dos sintomas da menopausa e terapia hormonal

Devido a diminuição da função ovariana e dos níveis de estrógeno e progesterona, os sintomas mais freqüentes são:

  • Vasomotores ou fogachos

  • Atrofia urogenital

  • Osteoporose

  • Distúrbios psicológicos

TIBOLONA

* Aumenta a densidade mineral óssea e diminui os sintomas vasomotores sem estimular o endométrio.

* Efeitos sobre fraturas, câncer de mama e desfechos a longo prazo ainda estão por ser comprovados.

* Outras opções de uso: acetato de medroxiprogesterona; clonidina (agonista α₂)

* Independentemente do agente ou regime específico, o tratamento hormonal menopáusico com estrogênios deve empregar a menor dose e a duração mais curta com que se possa alcançar o objetivo terapêutico desejado.

Reações adversas

  • Náuseas, ganho de peso e edema

  • Câncer de endométrio, de mamas, ovariano e hepático

  • Complicações cardiovasculares (hipertensão, doenças tromboembólicas e enxaqueca)

  • Alterações do humor, doenças da vesícula biliar

Moduladores seletivos dos receptores estrogênicos (MSRE) e antiestrogênios

TAMOXIFENO

1 - TOREMIFENO

RALOXIFENO

* O tamoxifeno e o toremifeno são utilizados no tratamento de câncer de mama. E o raloxifeno é utilizado na prevenção e tratamento da osteoporose.

* Eles produzem ações estrogênicas benéficas em certos tecidos, como, ossos, cérebro e fígado na terapia de reposição hormonal.

* Apresentam atividades antagonistas em tecidos como mamas e endométrio.

Uso terapêutico

1 - Tamoxefeno (MSRE)

  • Tratamento do câncer mamário

  • Estimula a proliferação de células endometriais

  • Aumenta o risco relativo de trombose venosa profunda e de embolia pulmonar

  • Produz ondas de calor, catarata e náuseas

2 - Raloxifeno

  • Agonista estrogênico no osso (efeito anti-reabsortivo)

  • Reduz o colesterol total e o LDL

  • Não causa proliferação ou espessamento do endométrio

  • Não alivia os sintomas vasomotores associados a menopausa

  • Reduz o câncer de mama ER-positivos, mas não o ER-negativo

  • Causa ondas de calor, câimbras dos membros inferiores e aumenta 3 vezes a trombose venosa profunda e o embolismo pulmonar

CLOMIFENO

2 - FULVESTRANTE

CICLOFENIL

* São antagonistas puros em todos os tecidos estudados.

Uso terapêutico

1 - Clomifeno e ciclofenil

  • Tratamento da infertilidade

  • Indução da ovulação

2 - Fulvestrante

  • Utilizado no tratamento do câncer de mama em mulheres com progressão da doença após o tamoxifeno (ação puramente antiestrogênica)

TRANSTUZUMAB (Herceptin® 440mg)

* É um anticorpo monoclonal.

* Utilizado no tratamento de câncer de mama em estágios mais avançados (metástases).

* Gene alterado: protoncogene HER-2/neu (proteína transmembrânica que fornece estímulos para proliferação celular quando ativada).

Inibidores da síntese de estrogênio

1 – Agentes esteróides

FORMESTANO

EXEMESTANO

2 – Agentes não esteróides

ANASTROZOL

LETROZOL

VOROZOL (não é comercializado no Brasil)

* São inibidores da aromatase para bloquear seletivamente a produção de estrogênios, levando a uma redução dos níveis de estrogênio circulantes e locais. Os inibidores da aromatase são moléculas que atuam inibindo a enzima (aromatase) responsável pela conversão periférica de androstenediona e testosterona em estradiol e estrona.

* Não aumentam o risco de câncer uterino ou de tromboembolismo venoso.

* Produz ondas de calor.

* Efeitos a longo prazo sobre ossos e lipídios plasmáticos ainda estão por ser esclarecidos.

Antiprogestogênios e moduladores do receptor de progesterona

MIFEPRISTONA

* É administrado em dose única, via oral.

* Está disponível para pôr termo a gestação (contraceptivos, induzir ao parto, tratar leiomiomas uterinos, endometriose, meningiomas e câncer de mama).

* Inibe a ação da progesterona (antagonista competitivo).

* Sensibiliza o útero para a ação das prostaglandinas.

* Atividade antiglicocorticóides (não indicado em mulheres que usam glicocorticóide crônico).

Introdução à farmacologia do sistema nervoso central

Introdução

  • É o grupo mais comumente utilizado de agentes farmacológicos.

  • Drogas sociais no mundo todo (Ex: cafeína, álcool e a nicotina)

  • Drogas de abuso (cocaína, crack, LSD)

Neurotransmissão do SNC

Neurônios: Tem a função de transmitir os impulsos nervosos para que ocorra a sinapse. A sinapse pode ser elétrica ou química.

Neurotransmissão: acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA, glutamato.

Locais de ação da droga

  • Síntese dos neurotransmissores

  • Estocagem dos neurotransmissores

  • Metabolismo dos neurotransmissores

  • Liberação de neurotransmissores

  • Recaptação ou captação dos neurotransmissores

Ex: Cocaína bloqueia a captação de catecolaminas nas sinapses adrenérgicas, potencializando a ação destas aminas.

Tipos de vias

Excitatórias (despolarização): aumento na permeabilidade ao sódio e ao potássio, causando liberação de neurotransmissores.

Inibitória (hiperpolarização): aumento dos íons de cloro que fluem para dentro das células (Ex: Diazepam, Barbitúricos)

Neurotransmissores centrais

Neurotransmissores AMINOGÊNICOS

  • Noradrenalina

  • Dopamina

  • Acetilcolina

Aminoácidos EXCITATÓRIOS

  • Glutamato

  • Aspartato

Aminoácidos INIBITÓRIOS

  • Ácido gama-aminobutírico (GABA) e glicina

  • Histamina

  • Óxido nítrico

Noradrenalina

Funções comportamentais e fisiológicas:

  • LOCUS CEREBELO: É o centro do “prazer”

  • Causa estado de vigília

  • Humor

  • Aumento da pressão sanguínea

Receptores: α (1 e 2) e β (1, 2 e 3)

Efeitos colaterais

  • Aumentam a ação do sistema nervoso autônomo simpático

  • Ex: Cocaína e anfetaminas aumentam a transmissão noradrenérgicas.

Dopamina

Vias dopaminérgicas principais:

  • Via nigroestriatal: controle motor e de movimento

  • Neurônios túbero-infundibulares

  • Hipotálamo até a glândula hipófise regula secreções (prolactina)

  • Ex: Parkinson – Tem diminuição de dopamina

Esquizofrenia – Tem aumento de dopamina

Hidroxitriptamina – serotonina (5-HT)

* Distribuição na ponte e no bulbo

* Liga-se ao receptor 5-HT

Funções:

  • Respostas comportamentais

  • Comportamento de humor e da emoção

  • Controle do sono e da vigília

Acetilcolina

Local de ação

  • Núcleos basais de Meynert

  • Núcleos estriados e núcleos accumbens

  • Atenção, aprendizagem e memória

Ação

  • Doenças neurodegenerativas

  • Demência (Alzaimer) e o Parkinson

Receptores da acetilcolina

  • Nicotínicos: medeiam os efeitos centrais da nicotina

  • Muscarínicos

  • Ex: Biperideno é um antagonista muscarínico

Aminoácidos excitatórios

Glutamato: estabelece vinculo entre os neurônios da aprendizagem e da memória.

Aminoácidos inibitórios (GABA e glicina)

GABA: principal neurotransmissor inibitório. Está presente em todo o cérebro.

Receptores:

GABA A: É o receptor mais importante

GABA B

GABA A pós-sináptico, acoplado aos canais de cloreto, cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana.

* Os benzodiazepínicos potencializam a ação do GABA

* Picrotoxina (antagonista não competitivo do GABA): bloqueia o canal.

Encefalinas e Endofilinas (não são neurotransmissores)

São opiácios que modulam a dor.

Ex: Analgésicos opióides (Morfina, Codeína)

CLASSIFICAÇÃO DAS DROGDAS NO SNC (baseado na OMS de 1967)

SEDATIVOS OU ANSIOLITICOS

  • Sinônimos: hipnóticos, sedativos.

  • Definição: drogas que causam sono e reduzem a ansiedade.

  • Ex: Barbitúricos, Benzodiazepínicos e etanol.

ANTIPSICÓTICOS

  • Sinônimos: drogas neurolépticas, antiesquizofrênicos.

  • Definição: eficazes no alivio dos sintomas da doença esquizofrênica.

  • Ex: Haloperidol

DROGAS ANTIDEPRESSIVAS

  • Sinônimos: Timolépticos

  • Definição: alivia os sintomas da doença depressiva

  • Ex: Inibidores da monoamina-oxidase (MAO) e antidepressivos tricíclicos

ESTIMULANTES PSICOMOTORES

  • Sinônimos: Psicoestimulantes

  • Definição: causam vigília e euforia.

  • Ex: Anfetaminas, cocaína, cafeína.

DROGAS ALUCINOGENAS

  • Sinônimos: drogas psicotrópicas, agentes psicomotores.

  • Definição: causam distúrbio da percepção e comportamental e não causam efeito sedativo.

  • Ex: Dietilamina do ácido Lisérgico (LSD)

Drogas que atuam no SNC

  1. Ansiolíticos e Hipnóticos

  • Benzodiazepínicos (BzDs ou BDzs)

  • Barbitúricos

Essas drogas têm a capacidade de provocar relaxamento muscular e reverter quadros convulsivos (anticonvulsivantes).

  1. Benzodiazepínicos

ALPRAZOLAN (Apraz® / Frontal®)

CLONAZEPAM (Rivotril®)

MIDAZOLAM (Dormonid®)

DIAZEPAM (Dienpax®)

BROMAZEPAM (Lexotam®)

OXAZEPAM (Miorel®)

TRIAZOLAM (Halcion®)

LORAZEPAM (Lorax®)

CLORDIAZEPÓXIDO (Psicosedin®)

CLORAZEPATO (Tranxilene®)

FLURAZEPAM (Dalmadorm®)

Os benzodiazepínicos são classificados de acordo com sua farmacocinética em:

  • Ação curta

  • Ação intermediária

  • Ação prolongada

Mecanismo de ação

Potencializam a ação do GABA, aumentando a neurotransmissão inibitória. Eles aumentam a afinidade do GABA pelo seu receptor.

Propriedades Farmacológicas

SNC

  • Redução da ansiedade e agressão

  • Sedação

  • Amnésia anterógrada

  • Redução do tônus muscular

  • Ação anticonvulsivante

* Obs: a droga de escolha para amnésia anterógrada é Midazolam (Dormonid®), pois tem ação curta.

Sistema Respiratório

  • Leve depressão da ventilação

  • Apnéia do sono (contra indicado)

Sistema Cardiovascular

  • Dor pré-anestésica (causa diminuição da pressão arterial)

Trato gastrointestinal

  • Melhora sintomas do transtorno de ansiedade

  • Proteção contra úlcera de stress

Outros efeitos

  • Confusão mental

  • Incoordenação motora

  • Amnésia anterógrada

Efeitos paradoxais

  • Pesadelos (Flurazepam)

  • Comportamento anormal (Triazolam)

  • A retirada abrupta do medicamento causa síndrome de abstinência, que para evitar deve se fazer uma retirada gradual quando a posologia permitir. O ideal seria retirar 25% da dose por semana, mas se a posologia não permitir, administrar doses intercaladas por 15 dias.

Uso terapêutico

  • Ansiedade isolada ou associada a outras psicopatologias

  • Tratamento para insônia

  • Medicação pré-anestésica (Midazolam - endoscopia, colonoscopia)

  • Anticonvulsivante - crises agudas (Diazepam)

Efeitos Colaterais

  • Síndrome de abstinência

  • Déficit intelectual

  • Sono residual (durante o dia)

Obs: Flumazenil (Lanexat®) é um antagonista de benzodiazepínico, sendo utilizado quando há uma overdose ou para reversão de terapia com benzodiazepínico. O suicídio apenas com benzodiazepínicos não acontece!!!

Sedativos não benzodiazepínicos

Agonistas de receptores de GABA

ZOPICLONE (Imovane® - Neuronil®)

ZOLPIDEN (Ambiez®) Tempo de meia vida: 2h

ZALEPLON (Sonata®) Tempo de meia vida: 1h

Além do sítio de ligação para o GABA, o complexo receptor GABAA parece ter sítio de ligação alostérico distinto para benzodiazepinas, barbitúricos, etanol, anestésicos inalatórios, furosemida, esteróides neuroativos.

Agonistas plenos exibem um grande número de efeitos, incluindo anti-ansiedade (ansiolítico), relaxante muscular, sedação, anticonvulsivante, e em altas doses, anestesia.

Agonistas parciais podem exibir um subconjunto dessas propriedades (por exemplo ansiolítico sem sedação).

  1. Barbitúricos

FENOBARBITAL (Gardenal®) - (anticonvulsivante)

TIOPENTAL (anestésico geral)

PENTOBARBITAL (anestésico geral)

* Os barbitúricos provocam uma depressão respiratória acentuada, por isso são menos utilizadas como anestésicos.

* Obs: GABA é o principal neurotransmissor inibitório central. O GABA ativa um receptor ligado ao canal de cloro e o influxo de cloro causa hiperpolarização da célula neuronal.

Mecanismo de ação

Potencializam a ação do GABA. Também tem a capacidade de inibição dos canais de sódio e ainda bloqueiam receptores de neurotransmissores excitatórios. O sítio de ligação não é o mesmo dos benzodiazepínicos.

* Obs: Suicídio com barbitúricos é possível!!!

Propriedades farmacológicas

SNC

  • Depressão respiratória acentuada

  • Déficit intelectual

  • Laringoespasmo

  • Tosse

Sistema Cardiovascular

  • Dores toráxicas (depressão cardiovascular)

Outros efeitos

  • Indutores enzimáticos

  • Índice terapêutico baixo

  • Efeitos residuais

Farmacocinética

Alta lipossolubilidade – redistribuição

Uso Terapêutico

  • Sedação

  • Medicação pré anestésica e anestésicos injetáveis (Tiopental; ultra-curta duração)

  • Anticonvulsivante (Fenobarbital)

Antipsicóticos ou Neurolépticos

(antiesquizofrênicos)

Antipsicóticos

Utilizados no tratamento de:

  • Mania

  • Demência senil

  • Distúrbios afetivos

  • Esquizofrenia

* O aumento da atividade da dopamina é responsável em ocasionar os distúrbios acima relacionados. Esse aumento eleva a neurotransmissão dopaminérgica nas regiões nigroestriatal, sistema túberoinfundibular e núcleos acúmbens.

Definição de Antipsicóticos

  • Inibem as funções psicomotoras aumentadas (ex: excitação e agitação).

  • Atenuam distúrbios psicóticos, delírios e as alucinações.

  • Sintomas positivos (alucinações e delírios); sintomas negativos (apatia, embotamento, desinteresse)

Farmacocinética

  • Alta lipossolubilidade;

  • Tempo de meia-vida: 20 a 40 horas;

  • Ação por 24 horas: administração diária.

Mecanismo de ação

Bloqueio da dopamina nos receptores pós-sinápticos do tipo D₁ e D₂. É uma atividade antagonista.

* Receptores de dopamina mais conhecidos: D₁ e D₂, D₄.

* As drogas que bloqueiam D possuem uma ação maior no controle dos sinais e sintomas.

* Neurolépticos tradicionais bloqueiam receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos (efeitos colaterais).

* Todos bloqueiam receptores dopaminérgicos.

Tipos de Neurolépticos

  1. FENOTIAZINAS (Clorpromazina)

  2. TIOXANTENOS

  3. BUTIROFENONAS

  4. NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS

FENOTIAZINAS

CLORPROMAZINA (Ampliet®)

LEVOMEPROMAZINA (Levozine®, Neozine®)

TIORIDAZINA (Melieril®)

TIFLUOPERAZINA (Stelazine®)

* Tem ação histaminérgicas em H₁, causando sedação.

* Nesse grupo está a prometazina (fenergan®), que é um anti-histamínico de 1ª geração.

BUTIROFENONAS (drogas de escolha)

FLUFENAZINA (Anatensol®, Flufenan®)

HALOPERIDOL (Haldol®)

PIMOZIDA (Orap®)

DROPERIDOL (ação curta, é utilizado como pré anestésico)

PENFLURIDOL (Semap®)

Mecanismo de ação

Bloqueio dos receptores pós-sinápticos dopaminérgicos D₂ nos neurônios do SNC (sistema límbico e corpo estriado).

* Apresenta fraco bloqueio muscarínico, isso gera sinais e sintomas, como tremor muscular (efeito colateral).

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

AMISULPRIDA (Socian®)

CLOZAPINA (Leponex®)

QUETIAPINA (Seroquel®)

OLANZAPINA (Zyprex®)

RISPERIDONA (Risperdal®, Zargus®)

Mecanismo de ação

Bloqueiam receptores dopaminérgicos D₂, D₄ e serotoninérgicos S₂.

* São os antipsicóticos mais recentes.

* Apresentam menos efeitos colaterais extrapiramidais.

* Bloqueio intenso em receptores D₄.

* Bloqueiam receptores muscarínicos.

Efeitos adversos dos neurolépticos

1 - Efeitos extrapiramidais

  • Efeitos inibitórios dopaminérgicos são equilibrados por neurônios colinérgicos. O bloqueio de D altera o balanço.

  • O bloqueio de receptores colinérgicos diminui esses sintomas.

Benzatropina: Bloqueio

Tioridazina: Maior bloqueio

Haloperidol: Menor bloqueio

Esse efeito ocorre, porque o bloqueio prolongado de receptores D₁ dopaminérgicos leva a um aumento da atividade da acetilcolina, levando a esses tremores.

2 - Parkinsonismo medicamentoso

  • Tremor de extremidades, hipertonia, rigidez muscular, hipercinesia, faces inexpressivas.

3 - Distonia aguda

  • Movimentos espasmóticos da musculatura do pescoço, braço, língua e os olhos são forçadamente desviados para cima.

4 – Acatisia

  • Inquietação psicomotora, tensão. Levanta a cada instante; anda de um lado para o outro; não pára de mexer as pernas.

5 - Discinesia tardia

  • Uso crônico de antipsicóticos;

  • Movimentos involuntários da língua (“pega mosca”), tronco, ombros, membros.

6 - Síndrome Neuroléptica Maligna

  • Intensa hipertermia, que pode levar a óbito numa proporção de 20% a 30%;

  • Aparece com doses elevadas e hipersensibilidade a droga. O tratamento é retirar a droga.

7 - Efeitos antimuscarínicos

  • Causa secura da boca e da pele;

  • Constipação intestinal;

  • Dificuldade de acomodação visual;

  • Retenção urinária.

8 - Cardiovasculares

  • Hipotensão (esse efeito decorre do bloqueio α-adrenérgico).

9 - Endocrinológicos

Ação no sistema túbero-infundibular deprime a hipófise anterior e pode levar a:

  • Amenorréia (parada da menstruação)

  • Galactorréia (secreção de leite)

  • Ginecomastia (aumento da mama)

  • Síntese de prolactina (hiperprolactinemia)

10 - Catatonia

  • É a diminuição da atividade motora.

  • O individuo fica sem vontade própria, inexpressivo.

Antidepressivos

Sintomas psicológicos da depressão

  • Baixo astral

  • Perda de interesse nas coisas costumava apreciar

  • Ansiedade

  • Problemas de concentração e de memória

  • Delírios

  • Alucinações

  • Impulsos suicidas

Sintomas físicos da depressão

  • Problemas com sono

  • Lentidão mental e física

  • Aumento ou falta de apetite

  • Aumento ou perda de peso

  • Cansaço

  • Perda de interesse sexual

Doenças relacionadas à depressão

  • Alcoolismo

  • Alterações na neurotransmissão cerebral

  • Doença de Parkinson

  • Síndrome de Cushing

  • Problemas cardíacos

Tipos de depressão

      • LEVE: tratada apenas com mudanças de vida

      • MODERADA: tratada com mudanças de vida + auxílio médico

      • GRAVE: deve haver urgência no tratamento (sintomas físicos, delírios, alucinações e pensamentos suicidas)

Teoria monoaminérgica

Alteração no “turnover” de neurotransmissores monoaminérgicos e seus receptores – noradrenalina e serotonina (NOR e 5-HT)

Outras teorias

  • Receptores NMDA (glutamato)

  • Receptores σ₁: opipramol (ensaios clínicos)

Tratamento farmacológico da depressão

  • METAS: remissão completa dos sintomas; normalização do funcionamento.

  • FASES:

  1. Aguda (2 meses): remissão dos sintomas

  2. De continuação (aproximadamente 6 meses): prevenção das recaídas

  3. De manutenção (aproximadamente 2 anos): prevenção de recorrências

Antidepressivos

  1. Tricíclicos (ação mista: NOR e 5-HT)

  2. Seletivos para recaptação de serotonina (5-HT)

  3. Seletivos para recaptação de noradrenalina (NOR)

  4. Antidepressivos atípicos

  5. Inibidores da MAO

* Com exceção dos Inibidores da MAO os outros antidepressivos possuem o mesmo mecanismo de ação.

Mecanismo de ação

Inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e/ou serotonina.

* Aparecimento dos efeitos da medicação ocorre após 2 a 3 semanas do início do tratamento.

RESPOSTA ADAPTATIVA: ocorre dessensibilização dos receptores α₂ e 5-HT pré-sináptico e β₂ pós-sináptico

TRICÍCLICOS

AMITRIPTILINA (Tryptanol® - Amyitril®)

CLOMIPRAMINA (Anafranil®)

DESIPRAMIDA

IMIPRAMINA (Tofranil®)

DOXEPINA (Sinequan®)

NORTRIPTILA (Pamelor®)

Mecanismo de ação

Inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina.

Propriedades farmacológicas

  • Antagonismo de receptores muscarínicos

  • Antagonismo de receptores histaminérgicos (H₁)

  • Antagonismo de receptores adrenérgicos (α₁)

Efeitos colaterais

  • Efeitos anticolinérgicos: boca seca; constipação; turvação visual.

  • Efeitos anti-histamínicos (H₁): sedação; aumento de apetite; fraqueza; fadiga.

  • Efeitos do antagonismo aos receptores α₁: hipotensão.

ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS

AMOXAPINA (Asendin®)

TRAZODONA (Desyrel®)

VENLAFAXINA (Efexor® - Venlift®)

DULOXETINA (Cymbalta®)

MAPROTILINA (Ludiomil®)

BUPROPIONA (Zyban® - Zetron® - Wellbutrin®)

MIRTAZAPINA (Remeron®)

Mecanismo de ação

Inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina; mais mecanismos variados.

INIBIDORES SELETIVOS PARA NORADRENALINA

ATOMOXETINA

REBOXETINA (Prolift®)

NISOXETINA

INIBIDORES SELETIVOS PARA SEROTONINA

FLUOXETINA (Prozac®)

SERTRALINA (Zoloft® - Tolrest®)

PAROXETINA (Pondera® - Aropax®)

FLUVOXAMINA (Luvox®)

CITALOPRAM (Cipramil® - Denil® - Procimax®)

ESCITALOPRAM (Lexapro®)

Mecanismo de ação

Aumentam a serotonina na fenda sináptica.

* São os mais indicados para indivíduos com doenças cardiovasculares.

* Os principais efeitos colaterais desse grupo são efeitos sexuais (retarda ejaculação, diminui libido).

INIBIDORES DA MAO

TRANILCIPROMINA (Parnate®)

FENELZINA (Nardil®)

MOCLOBEMIDA (Aurorix®)

Mecanismo de ação

Inibem a monoaminoxidase (MAO).

* Ao inibir a MAO eles aumentam as catecolaminas.

* São as drogas de última escolha.

Propriedades farmacológicas

Inibidores da MAO: aumento da disponibilidade de monoaminas nas terminações nervosas (aumento da atividade simpática).

Inibidores da recaptação de serotonina: aumento da neurotransmissão de serotonina.

Farmacocinética

Antidepressivos tricíclicos, seletivos da 5-HT e inibidores da MAO: apresentam biotransformação e eliminação em vários dias (7 a 10 dias)

Toxicidade

  • Tolerância e dependência física

  • Aos efeitos antidepressivos: não ocorre

  • Tricíclicos: efeitos sedativos e autônomos diminuem com o risco contínuo

  • Cardiotoxicidade: tricíclicos (overdose)

  • Síndrome de abstinência: todos, após retirada súbita

  • A sibutramina é um antidepressivo, mas tem efeito forte na inibição do apetite

  • A associação de antidepressivos é contra-indicada

Efeitos colaterais

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

  • Náuseas, vômitos

  • Cefaléia

  • Disfunção sexual

  • Pensamento suicida

Inibidores da MAO

  • Crises hipertensivas

Uso terapêutico

  • Depressão

  • Desordens de ansiedade: inibidores seletivos para recaptação de serotonina, venlafaxina, duloxetina (Síndrome do pânico, fobia social)

  • Hiperatividade, déficit de atenção (Imipramina, Desipramina, Atomexetina (tricíclicos) – são drogas de 2º escolha)

  • Outros distúrbios: bulimia nervosa (fluoxetina – inibidores seletivos da 5-HT), dor crônica (venlafaxina – antidepressivos atípicos)

  • Tabagismo: bupropiona

Escolha da droga

  • 1ª ESCOLHA: inibidores seletivos para recaptação de serotonina

  • 2ª ESCOLHA: tricíclicos

  • 3ª ESCOLHA: Inibidores da MAO

Farmacologia na Doença de Parkinson

Sintomas

  • Distúrbios motores

Tremor

  • Tétrade clássica Rigidez muscular

Bradicinesias (lentidão anormal dos movimentos)

Distúrbios posturais

Fisiopatologia

* Acentuada redução da concentração de dopamina em varias áreas dos gânglios da base, resultante da degeneração dos neurônios.

* A metabolização da dopamina leva a produção de radicais livres tóxicos.

* Parkinsonismo se manifesta após depleção maior que 85% a 90% da concentração de dopamina nos gânglios da base ou redução maior que 50% do número de células.

Receptores dopaminérgicos

  • D1 a D5

  • D1 e D2 estão envolvidos na região extrapiramidal

Quadro Clínico

  • O tremor típico ocorre durante o repouso, principalmente em membros superiores (mãos e antebraços), membros inferiores e mandíbula

  • Facilmente diferençável de outras formas de tremor “contar dinheiro” ou “enrolar pílulas”

  • Escrita micrográfica

  • Manifestações autonômicas: hipersalivação (com diminuição da deglutição automática da saliva), seborréia facial frequente (pele lustrosa)

  • Depressão psíquica

  • Demência em idosos com longos anos de enfermidade

Objetivo do tratamento

Reverter o tremor, rigidez e bradicinesia, responsáveis por imobilidade, fraturas e infecções a que estão sujeitos os pacientes.

Síntese de Dopamina a partir de Levodopa

Levodopa (L - dopamina - descarboxilase (L-DD) Dopamina

(enzima)

LEVODOPA

  • Precursor para síntese de dopamina

  • Atravessa a barreira hematoencefálica por transportadores de aminoácidos

  • Administrada isoladamente causa metabolização pela LDD na mucosa intestinal

  • Associação com inibidor da LDD: Carbidopa ou Benserazida

  • Apresenta resposta terapêutica inicial ótima

  • Alivia alterações de humor, apatia

  • O tratamento prolongado pode levar a discinesia tardia (movimentos involuntários anormais), fenômeno “liga- desliga”’ ou “on-off”

Administração

  • Liberação rápida: pequenas doses divididas, 1 hora longe das refeições

  • Liberação lenta: manutenção da concentração de dopamina no SNC

Efeitos colaterais da Levodopa

  • Cardiovasculares: hipotensão, taquicardia

  • Náuseas e vômitos

  • Distúrbios psiquiátricos

  • Perda de apetite

INIBIDORES DA LDD (L-dopamina-descarboxilase)

* Inibindo a enzima LDD, haverá um acumulo de levodopa, pois esta não será transformada em dopamina.

Vantagens

  • Doses de Levodopa podem ser reduzidas em até 75%

  • Náuseas e vômitos são reduzidos

  • Efeitos cardíacos reduzidos

  • A eficácia é maior do que a Levodopa isolada: Carbidopa, Benserazida

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

BROMOCRIPTINA (Parlodel®)

PERGOLIDA (Celance®) (D₁ e D₂) Agonistas dopaminérgicos ergolínicos

CARBEGOLINA (Dostinex®) (ação mais prolongada)

Efeitos Colaterais

  • Ação em D₂: náuseas e vômitos, hipotensão postural (cautela com anti hipertensivo)

  • Alucinações

* Os agonistas dopaminérgicos administrados por via oral têm uma meia vida que varia de 6 a 96 horas dependendo da droga e, por terem uma meia vida mais longa que a levodopa, produzem uma estimulação mais fisiológica dos receptores dopaminérgicos do que esta.

ROPINIROLE Agonistas dopaminérgicos não ergolínicos

PRAMIPEXOLE (seletivos D2 e D3)

Apresentam menores efeitos colaterais (não ergolínicos com melhor tolerância).

Teoria

Diferente da Levodopa, os agonistas dopaminérgicos não contribuem para o estresse oxidativo e degeneração dos neurônios nigroestriatais.

Comparação de tratamentos

  • Agonistas dopaminérgicos para jovens

  • Levodopa para idosos: mais susceptíveis aos efeitos cognitivos

INIBIDORES DA MAO

SELEGILINA (L-deprenil®)

RASAGILINA (Azilect®)

É um inibidor da MAO-B de ação central

Produção de metabólitos ativos: anfetamina, metanfetamina, insônia, ansiedade

Usado associado a Levodopa

Rasagilina (sem metabólitos ativos)

ANTICOLINÉRGICOS

TRIEXIFENIDIL (Artane®)

BIPERIDENO (Akineton®)

Usados em terapias de apoio

Os anticolinérgicos diminuem a atividade colinérgica aumentada

Triexifenidil e Biperideno: semelhantes aos alcalóides da beladona

Efeitos Colaterais

Boca seca, constipação, visão turva, retenção urinária, sonolência

Outros tratamentos

  1. Difenidramina (Dramin®): é anti-histamínico de 1ª geração; causa sonolência e boca seca.

  2. Antidepressivos: na depressão, tricíclicos são os antidepressivos de escolha.

  3. Bloqueadores da COM T: o bloqueio da COM T aumenta a disponibilidade de levodopa

  4. Tolcapone e Entacapone (relação com hepatotoxidade)

  5. Associação com Levodopa/Carbidopa/Entacapone

Drogas antiepiléticas ou anticonvulsivantes

Epilepsia

É um transtorno neurológico crônico que atinge 0,5% a 1% da população. Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas. O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clinica apresentada.

Causas prováveis

  • Idiopática

  • Dano cerebral relacionado ao nascimento

  • Danos vasculares

  • Malformações congênitas, predisposição genética

  • Infecções, tumores, traumas e lesões cerebrais

  • Doença degenerativa

Classificação das crises epiléticas

1 - Crises parciais

Crise simples (consciência não afetada)

  • Com sinais motores, com sintomas sensoriais ou somatossensitivos

  • Com sintomas autonômicos

  • Com sintomas psíquicos

Crises parciais complexas (com comprometimento da consciência)

  • Início parcial simples progredindo para comprometimento da consciência

  • Com comprometimento da consciência desde o início

Crises parciais evoluindo para crises generalizadas secundariamente

  • Crises parciais simples evoluindo para crises generalizadas

  • Crises parciais complexas evoluindo para generalizadas

  • Crises parciais simples evoluindo para crises parciais complexas e subsequentemente, para crises generalizadas

2 - Crises generalizadas

Ausência (pequeno mal)

Crises tônico-clônicas (grande mal)

Medidas eletrofisiológicas

Eletroencefalograma (EEG)

Três tipos de informações é oferecida pelo eletroencefalograma

  • Confirmação de atividade elétrica anormal

  • O tipo de transtorno convulsivo

  • Localização do foco epilético

* Geralmente 48 horas ou mais após a suspeita de uma crise (para evitar falsas conclusões).

* 70% a 75% das crises são tratáveis farmacologicamente.

Mecanismo de ação das drogas antiepiléticas

  1. Inibição da função dos canais de sódio.

  2. Potencialização da ação do GABA.

  3. Inibição da função dos canais de cálcio.

  4. Inibição da liberação do glutamato e o bloqueio do seu receptor.

Propriedades dos principais agentes antiepiléticos

A – INIBIÇÃO DA FUNÇÃO DOS CANAIS DE SÓDIO

HIDANTOÍNAS

FENITOÍNA (Hidantal®)

Mecanismo de ação

Prolongamento do estado inativado dos canais de sódio.

Principais indicações

Todos, exceto crises de ausência.

Interações

Indutor enzimático, causando diminuição nos níveis sanguíneos dos contraceptivos orais.

Efeitos colaterais

Ataxia, vertigem, nistagmo, hiperplasia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, malformação fetal, reações de hipersensibilidade.

IMINOESTILBENOS

CARBAMAZEPINA (Tegretol®)

OXCARBAMAZEPINA (Trileptal®)

Mecanismo de ação

Prolongamento do estado inativado dos canais de sódio.

1 – CARBAMAZEPINA

Principais indicações

Todos, exceto crises de ausência.

Outros usos clínicos

  • Neuralgia do trigêmio

  • Distúrbios de humor bipolar

  • Síndrome de abstinência alcoólica

Interações

Indutor enzimático, causando diminuição nos níveis sanguíneos dos contraceptivos orais.

Eritromicina, cimetidina, verapamil e diltiazem inibem o metabolismo da carbamazepina.

Efeitos colaterais

Sonolência, vertigem, ataxia, diplopia, retenção hídrica, reações de hipersensibilidade.

2 – OXACARBAMAZEPINA

Propriedades químicas, farmacológicas e efeitos adversos semelhantes à carbamazepina.

Vantagem

Menor capacidade de induzir enzimas metabolizadoras de drogas.

B – POTENCIALIZAÇÃO DA AÇÃO DO GABA

BARBITÚRICOS

FENOBARBITAL (Gardenal®)

Mecanismo de ação

Potencialização da inibição sináptica através da ação no receptor GABA-A

Principais indicações

Todos os tipos, exceto crises de ausência.

Desvantagens

  • Dependência e tolerância

  • Indutor enzimático

Efeitos colaterais

  • Sedação

  • Superdosagem: depressão respiratória

BENZODIAZEPÍNICOS

DIAZEPAM (Valium®)

LORAZEPAM (Lorax®)

CLONAZEPAM (Rivotril®)

CLOBAZAM (Frisium® - Urbanil®)

Mecanismo de ação

Potencialização da inibição sináptica através da ação no receptor GABA-A.

Principais indicações

Todos os tipos.

Diazepam e lorazepam são usados por via endovenosa para controle do estado de mal epilético.

Efeitos colaterais

Sedação, síndrome de abstinência e tolerância.

* Em crianças causa agressão, hiperatividade, irritabilidade e dificuldade de concentração.

VIGABATRINA

Mecanismo de ação

Inibidor irreversível da GABA-transaminase (GABA-T).

Principais indicações

Eficaz em pacientes que não respondem a fármacos convencionais.

Efeitos colaterais

Sonolência, depressão, distúrbios psicóticos.

TIAGABINA

Mecanismo de ação

Bloqueio da captação de GABA.

Principais indicações

Terapia adjuvante nas crises parciais.

Efeitos colaterais

Vertigem, sonolência, tremor e confusão.

C – INIBIÇÃO DA FUNÇÃO DOS CANAIS DE CÁLCIO

SUCCINIMIDAS

ETOSSUXIMIDA (Etoxin® - Lomotil®)

Mecanismo de ação

Inibição dos canais de cálcio tipo T.

Principais indicações

Nas crises de ausência.

Efeitos colaterais

Náuseas, vômitos, anorexia, sonolência, tontura, cefaléia.

Outros fármacos anticonvulsivantes

VALPROATO

ÁCIDO VALPRÓICO (Depakene®)

VALPROATO DE SÓDIO

Mecanismo de ação

  • Bloqueio dos canais de sódio.

  • Inibição dos canais de cálcio tipo T.

  • Potencialização do GABA.

Principais indicações

Crises parciais, crises de ausência, crises mioclônicas e tônico-clônicas.

Interações

Aumenta os níveis sanguíneos de fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, etossuximida e lamotrigina.

Efeitos colaterais

  • Náuseas, sedação, ataxia, alopecia, aumento de peso, malformações fetais.

  • Lesão hepática.

LAMOTRIGINA (Lamictal®)

Mecanismo de ação

  • Diminuição da liberação do glutamato

  • Bloqueio sobre os canais de sódio

* Apresenta perfil terapêutico amplo.

Principais efeitos colaterais

Tontura, ataxia, visão turva, náuseas e vômitos.

TOPIRAMATO (Topamax®)

* Apresenta múltiplos mecanismos de ação.

* É bem tolerado.

Efeitos adversos

  • Sonolência, fadiga, anorexia e nervosismo.

  • Redução na concentração plasmática de estradiol.

GABAPENTINA (Neurontin®)

* Apresenta mecanismo de ação desconhecido.

* É eficaz para as convulsões parciais.

Efeitos colaterais

Sonolência, tontura, ataxia e fadiga.

INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS ANTIEPILÉTICOS

Convulsões tônico-clônicas (grande mal)

Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, valproato.

* Prefere-se o uso de um fármaco (quando possível), devido ao risco de interações.

Convulsões parciais

Carbamazepina, fenitoína, valproato.

* Fármacos como adjuvantes do tratamento: lamotrigina, gabapentina e topiramato.

Crises de ausência (pequeno mal)

Etossuximida, valproato (quando as crises de ausência coexistem com convulsões tônico-clônica).

* Alternativa: clonazepam.

Estado de mal epilético

* Caracterizado por convulsões contínuas ou repetidas, com recuperação incompleta da consciência.

* Consequências: hipóxia sistêmica, colapso cardiovascular, falência renal.

Diazepam, lorazepam ou fenitoína endovenoso.

Drogas antiepiléticas e gravidez

* A suspensão do medicamento é arriscado tanto para mãe quanto para o feto.

* É preferível a monoterapia ao invés de politerapia.

* Recomendações: utilização de suplemento de folato (ácido fólico); administração de vitamina K no último mês de gestação.

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