Baixe Farmacolgia das infecções fúngicas e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! 34 Farmacologia das Infecções Fúngicas April W. Armstrong e Charles R. Taylor Introdução Caso Bioquímica da Membrana e da Parede Celular dos Fungos Fisiopatologia das Infecções Fúngicas Classes e Agentes Farmacológicos Inibidor da Sintese de Ácido Nucleico dos Fungos: Flucitosina Inibidor da Mitose dos Fungos: Griseofulvina Inibidores da Via de Síntese do Ergosterol Inibidores da Esqualeno Epoxidase Inibidores da 14a-Esterol Desmetilase Inibidores da Estabilidade da Membrana dos Fungos: Polienos Inibidores da Síntese da Parede Celular dos Fungos: Equinocandinas Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Os fungos são microrganismos de vida livre que ocorrem na for- ma de leveduras (células isoladas, fungos de forma esférica), de bolores (fungos filamentosos multicelulares) ou de uma combi- nação de ambas as formas (os denominados fimg os dimórficos). Todos os fungos são organismos eucarióticos. Em virtude de sua semelhança filo genética, os fungos e os seres humanos pos- suem vias metabólicas homólogas para a produção de energia, a síntese de proteínas e a divisão celular. Conseqjientemente, existe uma maior dificuldade no desenvolvimento de agentes antifúngicos seletivos do que no desenvolvimento de antibac- terianos seletivos. O sucesso de muitos agentes antibacteria- nos resultou da identificação de alvos moleculares exclusivos nas bactérias, ressaltando a necessidade de também identificar alvos fíngicos exclusivos passíveis de serem explorados. Certas populações de pacientes mostram-se particularmente suscetíveis às infecções fúngicas (micoses). Essas populações incluem pacientes cirúrgicos e na unidade de terapia intensiva (UTI), pacientes com próteses e pacientes com comprometi- mento das defesas imunológicas. Nessas últimas três décadas, o uso extenso de antibióticos de amplo espectro, o maior emprego de cateteres intravenosos a longo prazo e a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) estiveram associados a uma incidência crescente de micoses oportunistas e sistêmicas. Além disso, o sucesso do transplante de órgãos, da terapia imu- nossupressora e da quimioterapia do câncer contribuiu para um número crescente de pacientes cronicamente imunossuprimi- dos, que são particularmente suscetíveis a infecções fúngicas. O diagnóstico de infecções fúngicas depende, tradicional mente, de métodos baseados em culturas e do exame direto de amostras à microscopia óptica. Entretanto, devido ao cres- cimento indolente dos fungos, a cultura torna-se ineficiente, enquanto o exame microscópico direto pode não ser confiável nem identificar de modo definitivo a espécie. Essas desvan- tagens possuem implicações clínicas importantes, visto que, com fregiiência, o prognóstico correlaciona-se inversamente com o tempo decorrido entre a manifestação clínica da doença e o diagnóstico acurado. Em conseqiiência, um dos principais enfoques da micologia moderna consiste no desenvolvimento de métodos rápidos não baseados em cultura para estabeleci- mento de um diagnóstico precoce. As novas técnicas diagnós- ticas baseiam-se na reação em cadeia da polimerase (PCR), no western blot, na detecção de antígenos e na identificação de metabólitos fúngicos. Como essas técnicas ainda são inves- tigacionais, devem ser efetuadas juntamente com métodos tra- dicionais baseados em culturas. Antigamente, acreditava-se que as opções de tratamento para as infecções fúngicas oportunistas e sistêmicas fossem limitadas. Entretanto, essas opções estão se ampliando. Os pro- cessos fíngicos que vêm sendo explorados no desenvolvimento de agentes antifúngicos incluem a síntese de ácidos nucleicos, a mitose e a síntese e estabilidade da membrana. Os agentes antifúngicos tradicionais, como os azólicos e os polienos, são dirigidos contra alvos moleculares envolvidos na síntese e na estabilidade da membrana dos fungos. As equinocandinas, uma nova classe de agentes antifúngicos, têm como alvo um com- plexo enzimático envolvido na síntese da parede celular dos fungos. Com a emergência crescente de fungos resistentes, será cada vez mais importante identificar e explorar novos alvos moleculares para a terapia antifúngica. James F, de 31 anos de idade, HIV-positivo, procura o seu médico com uma história de febre, tosse e dor to após uma viagem pelo sul da Califórnia. Seu histórico é notável pelo uso passado de drogas as. À av 580 | Capítulo Trinta e Quatro radiografia de tórax revelam infiltrado no lobo inferior esquerdo e adenopal aqueal esquerda. As culturas de escarro positivas para Coccidioides immitis, e os exames de sangue são notáveis pela presença de títulos elevados de anticorpos dirigidos contra esse patógeno fúngico. O médico estabelece um diagnóstico preliminar de coccidioidomicose pulmonar e prescreve um curso de anfotericina B. Todavia, no decorrer dos próximos dias, o Sr. F não apresenta nenhuma melhora. O paciente chega ao departamento de emer gência com febre, calafrios, sudorese, tosse, fadiga e cefaléia. A sua temperatura é de 37,7ºC, porém não demonstra nenhuma evidên- cia de meningite ou de adenopatia periférica. O exame pulmonar revela sibilos difusos sobre os campos pulmonares esquerdos, tanto na inspiração quanto na expiração. A broncoscopia mostra estrei- tamento da luz da traquéia por numerosos granulomas mucosos do brônquio principal esquerdo até o nível da metade da traquéia. A cultura fúngica revela Coccidioides immitis, o médico estabelece o diagnóstico definitivo de coccidioidomicose pulmonar crônica, procede-se à remoção broncoscópica dos granulomas e a anfote- ricina B é mantida. Uma semana depois, os sintomas do paciente começam a ceder, a anfotericina B é suspensa, e inicia-se um curso de fluconazol. QUESTÕES E 1. Quais foram os fatores predisponentes para a infecção fún- gica do Sr. P? E 2. Quais os mecanismos de ação da anfotericina B e do fluco- nazol? E 3. Que efeitos adversos o Sr. do tratamento com anfot F poderia ter em consequência BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS Embora os fungos tenham uma ultra-estrutura celular seme- lhante à das células animais, existem diversas diferenças bio- químicas singulares que foram exploradas no desenvolvimento de agentes antifúngicos. Até hoje, a diferença bioquímica mais importante reside no estero! principal utilizado para manter a estrutura e a função da membrana plasmática. As células dos mamíferos utilizam o colesterol para esse propósito, enquanto as células fúngicas utilizam o ergosterol, um esterol estrutu- ralmente distinto. A biossíntese do ergosterol envolve uma série de etapas, das quais duas são utilizadas como alvos para os fármacos antifúngicos atualmente disponíveis (Fig. 34.1). As enzimas que catalisam a síntese de ergosterol localizam-se nos microssomos dos fungos, que contêm um sistema de transporte de elétrons quase idêntico àquele encontrado nos microssomos hepáticos dos mamíferos. A primeira etapa utilizada como alvo, a conversão do esqualeno em lanosterol, é catalisada pela enzima esqualeno epoxidase. Essa enzima é o alvo molecular dos agentes antifúngicos alilamina e benzilamina. A enzima do citocromo PASO específica dos fungos, a 14ar-esterol des- metilase, medeia a reação-chave na segunda etapa utilizada como alvo, a conversão do lanosterol a ergosterol. Os agentes antifúngicos imidazólicos e triazólicos inibem a 14a-esterol desmetilase. Por conseguinte, os agentes antifúngicos alilami- na, benzilamina, imidazólicos e triazólicos inibem a biossíntese do ergosterol. Como o ergosterol é necessário para a mannten- ção da estrutura e da função da membrana plasmática, esses agentes comprometem a integridade da membrana fúngica. Os Acetil-COA HMG CoA Mevalonato | Esqualeno Alilaminas Benzilaminas Esqualeno epoxidase Dois triazólicos representativos: qn NM N N o LO Lanosterol H Imidazólicos Fluconazol 14o-esterol mm Triazólicos desmetilase Voriconazol Ergosterol | Síntese da membrana Fig. 34.1 Via de síntese do ergosterol. O ergosterol é sintetizado nas células fúngicas a partir de unidades de acetil-CoA. Um dos intermediários, o esqualeno, é convertido em lanosterol pela ação da esqualeno epoxidase. As alilaminas e as benzilaminas inibem a ação da esqualeno epoxidase. A 14a- esterol desmetilase, uma enzima do citocromo P450 não expressa nas células dos mamíferos, catalisa a primeira etapa na conversão do lanosterol no esterol exclusivo dos fungos, o ergosterol, Os imidazólicos e os triazólicos inibem a 14a-esterol desmetilase e, portanto, impedem a síntese de ergosterol, que é o principal esterol das membranas dos fungos. O fluconazol e o voriconazol são dois triazólicos representativos. inibidores da síntese de ergosterol suprimem o crescimento das células fúngicas na maioria das circunstâncias (efeito fun- gistático), embora possam, algumas vezes, provocar morte da célula fíngica (efeito fungicida). As células fúngicas são circundadas por uma parede celular, uma estrutura rígida que vem sendo estudada intensivamente como novo e importante alvo para a terapia antifúngica. Os principais componentes da parede celular fúngica são a quitina, o B-(1,3)-D-glicano, o B-(1,6)-D-glicano e glicoproteínas da parede celular (especialmente proteínas que contêm cadeias de manose complexas, ou manoproteínas). A quitina é um polis- sacarídio linear que consiste em mais de 2.000 unidades de N-acetilglicosamida unidas por ligações [-(1,4); essas cadeias são reunidas em microfibrilas que formam o suporte fundamental da parede celular. O -(1,3)-D-glicano e o B-(1,6)-D-glicano, que são polímeros de unidades de glicose unidas por ligações B-(1,3) e B-(1,6) glicosídicas, respectivamente, constituem os componentes mais abundantes da parede celular. Esses polí- meros de glicano estão ligados de modo covalente à estrutura de quitina. As glicoproteínas da parede celular constituem um cromomicose. A vantagem farmacocinética desse agente reside no seu grande volume de distribuição, com excelente penetração no sistema nervoso central (SNC), olhos e trato urinário. Os efeitos adversos dependentes da dose consistem em supressão da medula óssea, que resulta em leucopenia e trombocitopenia, em náusea, vômitos, diarréia e disfunção hepática. A flucitosina está contra-indicada durante a gravidez. INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: Griseofulvina A griscofulvina, derivada do Penicillim griscofulvum na década de 1950, inibe a mitose dos fungos através de sua liga- ção à tubulina e a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico. Foi também relatado que o fármaco inibe a síntese de RNA e de DNA pelo fungo. A griseofulvina acumula-se nas células precursoras de queratina e liga-se firmemente à queratina nas células diferen- ciadas. A associação prolongada e firme da griscofulvina com a queratina permite o novo crescimento da pele, dos cabelos on das unhas livres de infecção por dermatófitos. Na maioria das situações, a griseofulvina parece ser fungistática. Na atualidade, o uso terapêutico da griseofulvina oral é limi- tado, devido à disponibilidade de medicamentos antifúngicos tópicos, bem como de outros agentes antifúngicos orais com menos efeitos adversos. A griseofulvina pode ser utilizada no tratamento da infecção fúngica da pele, dos cabelos e das unhas por Trichoplyton, Microsporum e Epidermophyton. O fármaco não é efetivo contra leveduras (como Pityrosporum) e contra fungos dimórficos. As doses devem ser tomadas a intervalos de 6 horas, visto que os níveis sangiiíneos de griseofulvina podem ser variáveis; observa-se um aumento da absorção quando o fármaco é tomado com uma refeição gordurosa. É importante continuar o tratamento até haver substituição completa da pele, dos cabelos ou das unhas infectados por tecido normal. O uso da griseofulvina não está associado a uma eleva- da incidência de efeitos adversos graves. Um efeito adverso relativamente comum da griscofulvina (até 15%) consiste em cefaléia, que tende a desaparecer com a continuação do trata- mento. Outros efeitos sobre o sistema nervoso incluem letargia, vertigem e visão embaçada; esses efeitos adversos podem ser exacerbados com o consumo de álcool. Em certas ocasiões, pode-se observar a ocorrência de hepatotoxicidade ou de albu- minúria sem insuficiência renal. Durante o primeiro mês de terapia, podem ocorrer efeitos adversos hematológicos, incluin- do leucopenia, neutropenia e monocitose. A doença do soro, o angioedema, a dermatite esfoliativa e a necrólise epidérmica tóxica são efeitos adversos extremamente raros, porém poten- cialmente fatais. Algumas vezes, o uso crônico da griseofulvina pode resultar em aumento dos níveis fecais de protoporfirina. A administração concomitante da griseofulvina com barbitúricos diminui a sua absorção gastrintestinal. Como a griseofulvina induz as enzimas hepáticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo da varfarina e reduzir potencialmente a eficácia dos contraceptivos orais com baixo teor de estrogênio. A gri- seofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que foram relatadas anormalidades fetais. INIBIDORES DA VIA DE SÍNTESE DO ERGOSTEROL Inibidores da Esqualeno Epoxidase Alilaminas e Benzilaminas Na via de síntese de ergosterol (Fig. 34.1), o esqualeno é con- vertido em lanosterol pela ação da esqualeno epoxidase. Os 583 Farmacologia das Infecções Fúngicas 1 inibidores da esqualeno epoxidase impedem a formação do lanosterol, que é um precursor do ergosterol. Esses fármacos também promovem o acúmulo do metabólito tóxico do esqua- leno nas células fúngicas, tornando-os fungicidas na maioria das circunstâncias. Os agentes antifúngicos que inibem a esqua- leno epoxidase podem ser divididos em alilaminas e benzi- laminas, com base nas suas estruturas químicas: a terbinafina e a naftifina são alilaminas, enquanto a butenafina é uma benzilamina. A terbinafina é disponível em formulações tanto oral quanto tópica. Quando administrada por via oral, 99% da dose ligam- se às proteínas no plasma, e o fármaco sofre metabolismo de primeira passagem no fígado. Em virtude de sen metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade oral da terbinafina é de 40%. A meia-vida de eliminação do fármaco é extremamente longa, de cerca de 300 horas, devido a sen acúmulo extenso na pele, nas unhas e na gordura. A forma oral da terbinafina é utilizada no tratamento da onicomicose, tinha do corpo, tinha crural, tinha do pé e tinha do couro cabeludo. A terbinafina não é recomendada para pacientes com insuficiência renal ou hepática e em mulheres grávidas. Muito raramente, a forma oral pode levar a ocorrência de hepatotoxicidade, síndrome de Stevens-Johuson, neutropenia e exacerbação da psoríase ou do lúpus eritematoso cutâneo subagudo. É necessário monitorar as enzimas de função hepática durante o tratamento. Os níveis plasmáticos de terbinafina aumentam com a co-administração de cimetidina (um inibidor do citocromo P450), enquanto dimi- nuem com a co-administração de rifampicina (um indutor do citocromo P450). A terbinafina tópica está disponível em creme ou spray e é indicada para a tinha do pé, a tinha crural e a tinha do corpo. À semelhança da terbinafina, a naftifina é um inibidor da esqualeno epoxidase com amplo espectro de atividade anti- fúngica. A naftifina só está disponível na forma tópica, em creme ou gel; mostra-se efetiva na tinha do corpo, tinha crural e tinha do pé. A butenafina, uma benzilamina, é um agente antifíngico tópico com mecanismo de ação e espectro de atividade antifún - gica semelhante aos das alilaminas. As alilaminas e benzilami- nas tópicas são mais efetivas que os agentes azólicos tópicos contra dermatófitos comuns, particularmente os que causam tinha do pé. Todavia, a terbinafina e a butenafina tópicas são menos efetivas do que os agentes azólicos tópicos contra infec- ções da pele por Candida. Inibidores da 14a-Esterol Desmetilase Imidazólicos e Triazólicos Outro importante alvo molecular na via de síntese de ergos- terol é a 14a-esterol desmetilase, uma enzima do citocromo PASO microssomal que converte o lanosterol em ergosterol. Os azólicos são agentes antifúngicos que inibem a 14c-esterol desmetilase dos fungos. A conseqiiente diminuição na síntese de ergosterol e o acúmulo de 14a-metil esteróis rompem as cadeias acil estreitamente agrupadas dos fosfolipídios nas mem- branas dos fungos. A desestabilização da membrana fúngica leva à disfunção das enzimas associadas à membrana, inclu- indo as da cadeia de transporte de elétrons, podendo levar, em última análise, à morte celular. Entretanto, os agentes azólicos mostram -se totalmente seletivos para a enzima PASO fúngica, e esses fármacos também podem inibir as enzimas P450 hepá- ticas. Apesar de a extensão da inibição hepática das enzimas PASO variar de acordo com o agente azólico, as interações medicamentosas representam uma importante consideração 584 | capítulo Trinta e Quatro sempre que for prescrito um agente antifúngico azólico. Por exemplo, a ciclosporina é um agente imunossupressor que é utilizado na prevenção da rejeição de enxertos em receptores de transplantes de rim, fígado e coração alogênicos. A ciclosporina é metabolizada por enzimas P450 hepáticas e excretada na bile. Para minimizar o risco de nefrotoxicidade e de hepatotoxici- dade associadas à ciclosporina, os pacientes em uso concomi- tante de um agente antifíngico azólico devem ser tratados com doses mais baixas de ciclosporina. Os agentes azólicos, como grupo, possuem amplo espec- tro de atividade antifúngica e mostram-se clinicamente úteis contra B. dermatitidis, Cryptococcus neoformans, H. capsula- tum, espécies de Coccidioides, P. brasiliensis, dermatófitos e a maioria das espécies de Candida. Os azólicos exibem ativi- dade clínica intermediária contra Fusarium, Sporothrix schen- cki, Scedosporium apiospermum e espécies de Aspergillus. Os patógenos responsáveis pela zigomicose (infecções fúngicas invasivas causadas por espécies de Zygomycetes) e a Candida krusei são resistentes aos agentes azólicos. Em geral, os azóis são mais fungistáticos do que fungicidas contra microrganis- mos sensíveis. Os agentes antifúngicos azólicos podem ser divididos em duas grandes classes, os imidazólicos e os triazólicos, que compartilham o mesmo mecanismo de ação e espectro antifún- gico semelhante. Como os triazólicos de administração sistêmi- ca tendem a ter menos efeito do que os imidazólicos também administrados sistemicamente sobre a síntese de esteróis nos seres humanos, o desenvolvimento de novos fármacos tem sido direcionado principalmente para os triazólicos. A classe de antifíngicos imidazólicos inclui o cetoconazol, o clotrimazol, o miconazol, o econazol, o butoconazol, o oxico- nazol, o sertaconazol e o sulconazol. O cetoconazol foi intro- duzido em 1977 como protótipo dessa classe. O cetoconazol é disponível em formulações tanto orais quanto tópicas. O seu amplo espectro de ação inclui C. immitis, C. neoformans, espé- cies de Candida, H. capsulatum, B. dermatitidis e uma variedade de dermatófitos. O perfil farmacocinético e o perfil de efeitos adversos do cetoconazol limitam a sua utilidade clínica (com efeito, o cetoconazol oral foi substituído pelo itraconazo! no trata- mento de muitas micoses; ver discussão adiante). A absorção gas- trintestinal do cetoconazol oral depende da conversão do fármaco em um sal num ambiente ácido do estômago. Por conseguinte, o cetoconazol não pode ser utilizado se o paciente tiver acloridria ou se estiver recebendo bicarbonato, antiácidos, bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons. O cetoconazol penetra ponco no LCR e na urina, limitando a sua eficácia nas infecções do SNC e do trato urinário. Em cerca de 20% dos pacientes, o fármaco provoca náuseas, vômitos ou anorexia; ocorre disfunção hepática em 1 a 2% dos pacientes. O cetoconazol inibe poderosamente as enzimas P450 hepá- ticas e, por conseguinte, afeta o metabolismo de muitos outros fármacos. Em doses terapêuticas, o cetoconazol também inibe as enzimas P450 17,20-liase e a enzima de clivagem da cadeia lateral nas glândulas supra-renais e gônadas, diminuindo, assim, a síntese de hormônios esteróides. Foi relatada a ocorrência de insuficiência supra-renal persistente em associação à terapia com cetoconazol; com o uso de altas doses, a inibição signifi- cativa da síntese de androgênios pode resultar em ginecomastia e impotência. Esse efeito adverso dependente da dose tem sido explorado terapenticamente por alguns médicos que prescre- vem cetoconazol para inibir a produção de androgênios em pacientes com câncer de próstata avançado, bem como para inibir a síntese de corticosteróides em pacientes com câncer supra-renal avançado. O cetoconazol tópico é amplamente utilizado no tratamento de infecções comuns por dermatófitos e dermatite seborré ca. Foi constatado que o cetoconazol tópico possui ativida- de antiinflamatória comparável àquela da hidrocortisona. O creme de cetoconazol contém sulfitos, de modo que o seu uso deve ser evitado em pacientes com hipersensibilidade ao sulfito, visto que foram relatados casos de asma e até mesmo de anafilaxia. O clotrimazol, o miconazol, o econazol, o butoconazol, o oxiconazol, o sertaconazol e o sulconazol são agentes antifún- gicos imidazólicos tópicos utilizados no tratamento de infec- ções fúngicas superficiais do estrato córneo, mucosa escamosa e córnea. Todos esses agentes são comparáveis quanto à sua eficácia. Além de inibir a 14a-esterol desmetilase, o miconazol afeta a síntese de ácidos graxos e inibe as enzimas oxidativas e peroxidase dos fungos. Em geral, os azólicos tópicos atualmen- te disponíveis não são efetivos contra infecções fúngicas dos cabelos ou das unhas, e a forma tópica não deve ser utilizada para tratamento de micoses subeutâneas ou sistêmicas. Os agen- tes azólicos tópicos estão disponíveis para aplicação cutânea e vaginal, e a escolha de determinado agente deve basear-se no seu custo e disponibilidade. Os efeitos adversos raros desses fármacos incluem prurido, queimação e sensibilização. A classe de agentes antifúngicos triazólicos inclui o itra- conazol, o fluconazol, o voriconazol, o terconazol e o posa- conazol; outro membro desta classe, o ravuconazol, está sendo atualmente objeto de estudos clínicos. O itraconazol está disponível em formulações tanto oral quanto intravenosa. Em virtude de seu amplo espectro de atividade, o itraconazol substituiu, em grande parte, o cetoconazol oral no tratamento de numerosas micoses. A absorção do itraconazol oral torna-se máxima no ambiente gástrico ácido. Entretanto, como a bio- disponibilidade oral do itraconazol é imprevisível, prefere-se, algumas vezes, a sua administração intravenosa. O itraconazol é oxidado no fígado ao metabólito ativo hidroxi-itraconazol, cuja ligação às proteínas plasmáticas é de mais de 90%. O hidroxi-itraconazol inibe a 14a-esterol desmetilase fúngica. Em comparação com o cetoconazol e o fluconazol, o itraconazol exibe atividade aumentada na aspergilose, na blastomicose e na histoplasmose. O itraconazol não é transportado de modo eficiente no LCR, na urina ou na saliva; todavia, pode ser uti- lizado em certas infecções fúngicas meníngeas, visto que o fár- maco atinge níveis elevados nas meninges. A hepatotoxicidade constitui o principal efeito adverso associado à terapia com itraconazol. Outros efeitos adversos incluem náusea, vômitos, dor abdominal, diarréia, hipocalemia, edema dos pés e queda dos cabelos. É interessante assinalar que o posaconazol é um agente triazol desenvolvido a partir do itraconazol. O posa- conazol demonstra uma poderosa atividade fungicida in vitro contra Aspergillus e possui atividade tanto in vitro quanto in vivo contra o Zygompycetes. Apesar de seu alto custo, o fluconazol é, hoje em dia, o agente antifúngico mais amplamente utilizado. O fluconazol é um triazólico hidrofílico, disponível em formulações tanto oral quanto intravenosa. A biodisponibilidade do fluconazol oral é de quase 100%, e, ao contrário do cetoconazol e do itraconazol, sua absorção não é influenciada pelo pH gástrico. Uma vez absorvido, o fluconazol sofre difusão livre no LCR, no escarro, na urina e na saliva. O fluconazol é excretado primariamente pelos rins. Em virtude de seu perfil de efeitos adversos relativamente baixo (ver adiante) e de sua excelente penetração no LCR, o fluconazol é o fármaco de escolha para tratamento da candi- díase sistêmica e da meningite criptocócica. Devido à morbi dade associada com a administração intratecal de anfotericina B, o fluconazol também constitui o fármaco de escolha para meningite por coccídios. Embora o fluconazol seja ativo contra blastomicose, histoplasmose e esporotricose, é menos efetivo do que o itraconazol contra essas infecções. O fluconazol não é efetivo contra a aspergilose. Verifica -se o rápido desenvolvimento de resistência dos fun- gos ao fluconazol, e as espécies de Candida são os patógenos mais notáveis quanto ao desenvolvimento de resistência. Os mecanismos de resistência aos fármacos incluem mutação das enzimas PASO fúngicas e hiperexpressão de proteínas transpor- tadoras de efluxo de múltiplos fármacos. Foram observadas numerosas interações medicamentosas com o fluconazol. Por exemplo, o fluconazol pode aumentar os níveis de amitriptilina, ciclosporina, fenitoína e varfari- na, enquanto os níveis e os efeitos do fluconazol podem ser reduzidos pela carbamazepina, isoniazida e fenobarbital. Os efeitos adversos do fluconazol consistem em náusea, vômitos, dor abdominal e diarréia em cerca de 10% dos pacientes, bem como alopecia reversível com terapia oral prolongada. Foram relatados casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e de insuficiência hepática. O ravuconazol, um derivado do fluconazol que atualmen- te está sendo submetido a estudos clínicos, apresenta espectro ampliado de atividade antifúngica ix vitro contra múltiplas espé- cies de fungos, incluindo Aspergillus e as espécies de Candida relativamente resistentes, Candida krusei e Candida glabrata. O voriconazol é um agente antifúngico triazólico disponível em formas tanto oral quanto parenteral. Trata-se do fármaco de escolha no tratamento da aspergilose invasiva e outros fungos filamentosos, como Fusarium e Scedosporium. O voriconazol é fungicida contra praticamente todas as espécies de Aspergillus, e o seu espectro de atividade também inclui espécies de Candida e diversos fungos recentemente emergentes. Por outro lado, é ineficaz no tratamento da zigomicose. Em comparação com a anfotericina, o voriconazol está associado a desfechos siguifi- cativamente mais favoráveis, sobretudo nos casos de tratamento difícil, como receptores de transplante de medula óssea alogêni- ca, pacientes com infecções do SNC e pacientes com infecções disseminadas. O voriconazol inibe as enzimas P450 hepáticas em grau significativo, e são utilizadas doses mais baixas de ciclosporina ou de tacrolimo quando esses fármacos são asso- ciados com o voriconazol. Em virtude do metabolismo acelerado do voriconazol, a co-administração com ritonavir, rifampicina e sifabutina está contra-indicada. A formulação intravenosa do voriconazol não deve ser utilizada em pacientes com insuficiên- cia renal, devido ao acúmulo do excipiente ciclodextrina, que causa toxicidade do SNC. A hepatotoxicidade é comum, mas pode ser habitualmente controlada pela redução da dose. Podem ocorrer sintomas visuais incomuns (fotofobia e luzes coloridas) com concentrações plasmáticas máximas de voriconazol; tipica- mente, esses sintomas duram 30 a 60 minutos. Oterconazol é um agente triazólico tópico utilizado no trata- mento da candidíase vaginal. Seu mecanismo de ação e espectro de atividade antifúngica assemelham-se aos dos outros azólicos tópicos. O terconazol está disponível na forma de supositório vaginal aplicado ao deitar. INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos A anfotericina B e a nistatina são agentes antifúngicos macro- lídios poliênicos que foram desenvolvidos na década de 1950. Farmacologia das Infecções Fúngicas 1 Esses fármacos atuam através de sua ligação ao ergosterol, com mptura da estabilidade da membrana dos fungos. Ambos os agentes são produtos naturais derivados de espécies de Strep- tomyces. Durante décadas, a anfotericina B constituiu o único tratamento efetivo para as micoses sistêmicas. Tanto o seu efeito terapêntico quanto a sua toxicidade estão relacionados com a sua afinidade pelos esteróis das membranas plasmáticas. Felizmente, a afinidade da anfotericina B pelo ergosterol é 500 vezes maior do que a sua afinidade pelo colesterol. A ligação da anfotericina B ao ergosterol produz canais ou poros que alteram a permeabi- lidade da membrana do fungo e que permitem o extravasamento de constituintes celulares essenciais, levando finalmente à morte da célula. A concentração de ergosterol associado à membrana em determinada espécie de fungo determina se a anfotericina B será fungicida ou fungistática para esta espécie. A resistência à anfotericina B, apesar de menos freqiiente do que com outros agentes antifúngicos, é atribnível a uma diminuição no conteúdo de ergosterol da membrana fúngica. Além de sua atividade na for- mação de poros, a anfotericina B parece desestabilizar as mem- branas dos fungos através da geração de radicais livres tóxicos com a oxidação do fármaco. Em virtude de sua alta insolubilidade, a anfotericina B é apresentada na forma de suspensão coloidal de desoxicolato tamponada. Essa suspensão é pouco absorvida pelo trato gas- trintestinal e deve ser administrada por via intravenosa. Uma vez na corrente sangiiínea, mais de 90% do fármaco liga-se rapidamente a sítios teciduais, enquanto o restante liga-se às proteínas plasmáticas. A penetração da anfotericina B no LCR é extremamente baixa. Por conseguinte, a terapia intratecal pode ser necessária em caso de doença meníngea grave. O fárma- co também sofre pouca difusão no humor vítreo e no líquido amniótico. A toxicidade da anfotericina B limita o seu uso clínico. Os efeitos adversos associados à anfotericina B são divididos em três gmpos: reações sistêmicas imediatas, efeitos renais e efei- tos hematológicos. As reações sistêmicas podem incluir “tem- pestade de citocinas”, em que a anfotericina B desencadeia a liberação do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-q) e da inter- lencina-1 (IL-1) das células do sistema imune do hospedeiro. Por sua vez, o TNF-a e a IL-1 provocam febre, calafrios e hipotensão dentro das primeiras horas após a administração do fármaco. Em geral, essas respostas podem ser minimizadas ao diminuir a taxa de administração do fármaco ou mediante pré-tratamento com agentes antipiréticos (por exemplo, aceta- minofeno, agentes antiinflamatórios não esteróides [AINE] ou hidrocortisona). A toxicidade renal da anfotericina B constitui um evento adverso grave. O mecanismo de toxicidade renal não é conheci- do, mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arterío - las aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal. Com fregiiência, a toxicidade renal constitui o fator limi- tante na determinação do grau de resposta terapêntica à anfo- tericina B. Pode ser necessário suspender temporariamente a terapia se o nível sangilíneo de nitro gênio de uréia ultrapassar 50 mg/dL, ou se o nível sérico de creatinina for superior a 3 mg/dL. (Uréia e creatinina são medidas substitutas da função renal.) Podem ocorrer acidose tubular renal, cilindrúria (presen- ça de cilindros de células renais na urina) e hipocalemia a ponto de exigir reposição eletrolítica. No caso descrito na introdução, o tratamento com anfotericina B foi interrompido imediatamen - te após resolução dos sintomas agudos do paciente, a fim de evitar o desenvolvimento de toxicidade renal. A toxicidade hematológica da anfotericina B também é comum, e a anemia é provavelmente secundária a uma produ- Capítulo Trinta e Quatro VH ted sepenorde 'sorpidy opusjuoo q eatouaiojae ap soosuredasd sepo) ors amos gury 9 qjoofoqy ',onduy apeprorxojonjou v “unsse “opuezmimu “nosjou op peurxord ojnqm ot ooeuuvy op oriisodxa v atznpos ered sepefonejd wreioy q entotuaojue ap seorpidy soców nuno) sy onviã voJumow vônoop v tied peosjenar wrdeio) v vupssodon 105 apod sesonanenmr wa 10d vpensiunupr sos o4op onb “epenodur) ojejoorxosop ap Ieprojos orsuadsas ap euoy eu vpudas 9 q emonusojue y sootmjo sopmso op asty ta as-entoono jozenoon ati O temtvaoaja astrprpuvo v vred serp € ojmemp opezgna 2 9,80 v atmoro o ojenbuo 'serp £ Muemp opezgna 9 94p'0 * Jozenoo1s) op wars O OSva OP py * moquar jozenosent o 9 jozenoon|y O sod sop sopap sop segun sep sac5oaym trvd sosau p no sovu Sep sopop sop segun sep sa0ôs9ju se vivd sasau g seejduos axe opnadar ojoto O opuas “saw 10d enemos | ajuemp tip or sozoa 7 Bu 00b SP 9 asoonuoomo ervd jozenosen ap asop y peonsouuseã orqumstp “osad ap eprag tou (opsuosoduy “sorafopo “2492]) soutoopo ap opoisaduoy (puuo poodiy “Durupupo “pouca somam asopio) jpuas opopiotxor q emousioyue v opepipqusuostadrg asoonnodrz “vormansis asespipuvo “osomsuydoystm “osoormoprotprosos “eonmoisis aserprpuvo “non op vouuy vp asoormonstq “9509090 duo “Texey ejmomperonojod asoprdodsy vuprsojuy SoSunf sop puaquom vp opopiqoisut » > opopynowaod » mnsoyo onh sosod mpuuof » 1040/5084 Op 9s-mDBr] — omstunoojy SONaITOd :SODNNA SOQ VNVISINIW VA JAVANIAVISA VA SINOGIEINI 1ozenosHoa no [ozenoo1a) jozenosesod fozenosum jozenoony oe opepinqisuasiadrr zopravioy (1ozenoonty & jozenooenm) emtaonoBia jo » emaonoiio “emturejoBio “emmuvjoBsoouprip ouros “ospa op pyg dad soprzgoqua otejnao op oriodsa op saproreoje mos orsensimtupr-o) (1ozenoonyg 2 10zenooem) urejozen no emejseamis “emmejseso| (10zenooem) iofejoo “euapo “orsuanadiq “euopeoodip vutojuexo “eansomneê orqumsg uosumop-suoa21s p amospus “moypdou apoproixor “empramb jopwam|noorsa] “epizonnd “pero wejozepru “eprnojop mos ovsensmmpe-co (Jozenoara)) pemtêvao aqua eserprpuvo (ozenoouos)T umunsodsordo umuo dsouojy “umavsny 'aserpipuvo 'osojriradsy tozenost1oA (10zenoon1j) 102euoato], votogoonduo ayumow “eserpipueo 1ozeuosesog (10zenoserm) asoomosmo 1ozenosenT “esowsejdonstg “aserprpuvo 10zeuoon|g “asoormonsuq 'asojriadsy :sootgozera sonungnuy Seip £ é | emp Iulap oe “Ip Or 294 | sepezima sos wonop stentõva ssosvredard se ojuenbuo 'sememos 9 e g ajmemp vip oe S9794 7 ajad v soprondr sos wonap sootdoy sostj9ze SO sootdo) soorozeprum sooriungnae sejuodv ors jozenoojns o o jozenoornas “ozenooru o “jozenoss o “jozemunojo 0 “jozenosoma O 10zenos0jo5 op orsrosqu em wosojio)m votnsvd zoproe e wonururp onb sonode SO sootunv Somno é TH Sootuures-nae 'enuodsojaro “emonuay eprureiagio, “enmejiva opurnjom sorry son ap Sonia so wnount a OSpd OP PVE * aqu jozenosojo O vordo) vino) vm 9 [tio “IA 10d joATuodstp visa Jozenosojao O Ea UEL RLL EO) (1ozenoojs fozenoownos jozenoorxo “ozenoonu “jozenooo “ozeunojo 1ozenosonq) orsvunonb o opunig (19ze1090799) pennsuom apepuvndos “oprqm vp ovômurmp *ensemosomã “vonedom ovômnjstp eonsoyuustê aqumsa 1ozenoojns no jozenosenos ozenosrxo jozenostm “jozenoos jozemnojo jozenosonq (107en000759) prio mejozem op no q monsjojue ap ajmeymmoonos ovsenstmm py (1ozenoojns jozenosenas “jozenoorxo jozenootu (jozenoos ozeumojo 1ozeuosjns ozen0001n9) vatago vp a vsoureoso 10zeuosrj1og esoonw vp “comigo ojenso op 1ozenoaxo stetomsadas seorduny socõosju 1ozeuosIN (102en000700) 10zeuoag Sonjojeunop ap apepotiea eum 10zemEnoIo o SputDusop sookmossojg 10zeuosoyng “umpmsdoo musoidosstt 102eu0s0123) “opipuvo ap sotosdsa “supunsofoou :soonoz epa smooovordUo “sin saprorprodoy soxfungmuy soSunf sop punaquom vu sorprdyofsof sop snpouoripuoop ojuowopouso |19p sprappo SP WDÁNIOL SI9493S9 [HIM-DPT PP OprUmoD O 9 |042)50 BL 9p sous DU Opômutunp ojuonhosuos D “oSD]yomsop [04950-Df] DP ODÍIQUI! 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