Baixe Farmacologia da homeostasia do mineral ósseo e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 30 Farmacologia da Homeostasia do Mineral Osseo Allen S. Liu, Ariel Weissmann, Ehrin J. Armstrong e Armen H. Tashjian, Jr. Introdução Caso Fisiologia da Homeostasia Mineral Óssea Estrutura do Osso Equilíbrio do Mineral Regulação da Remodelagem Óssea Controle Hormonal do Cálcio e do Fosfato Paratormônio Vitamina D Calcitonina Glicocorticóides, Hormônio da Tireóide e Esteróides Gonadais Fisiopatologia Osteoporose Doença Renal Crônica Classes e Agentes Farmacológicos Agentes Anti-Reabsortivos Terapia de Reposição Hormonal (TRH) Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrógeno Bifosfonatos Calcitonina Agentes Anabólicos Ósseos Fluoreto Paratormônio Tratamento do Hiperparatireoidismo Secundário Fixadores de Fosfato Orais Vitamina D e Análogos Calcimiméticos Cálcio Oral Vitamina D Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Os 206 ossos do esqueleto humano estão longe de ser as estru- turas sem vida que costumamos imaginar. Os ossos estão sendo remodelados continuamente e participam de numerosas fun- ções além do suporte estrutural e da proteção conferidos aos órgãos internos, incluindo a hematopoese e o armazenamento dos minerais. Este capítulo enfoca o papel crítico do osso na homeostasia mineral, o processo e a regulação da remodelagem óssea, as doenças que podem surgir em decorrência da pertur- bação dos delicados equilíbrios da homeostasia mineral e da remodelagem óssea e as terapias farmacológicas utilizadas no tratamento dessas afecções. Um conceito-chave relativo aos agentes farmacológicos discutidos neste capítulo consiste em diferenciar os agentes anti-reabsortivos ósseos, que retardam a perda óssea, dos agentes anabólicos ósseos, que têm o potencial de aumentar a massa óssea global. MS é uma mulher caucasiana, de 60 anos de idade, que procura o seu médico devido ao aparecimento recente de dor lombar, que começou quando pisou acidentalmente em um buraco na rua. É saudável nos demais aspectos. As menstruações cessaram quando tinha 54 anos. Teve poucos sintomas pós-menopáusicos e nunca tomou terapia de reposição hormonal. A menarca ocorreu aos 11 anos de idade. Teve um filho, que nasceu quando ela tinha 38 anos. A mãe faleceu aos 55 anos com câncer de mama, e, recentemente, foi estabelecido o diag- nóstico de câncer de mama em sua irmã, de 58 anos. A paciente tem um estilo de vida moderadamente ativo e joga tênis durante 1 hora, aproximadamente uma vez por semana. O pai e a tia matema morreram de coronariopatia na sétima década de vida. Ao exame físico, MS apresenta hipersensibilidade focal sobre a vértebra lombar L1. Pesa 61 kg e tem 1,62 m, porém acredita que tenha perdido alguma altura no decorrer do último ano. Todos os exames laboratoriais encontram-se dentro dos limites normais. A radiografia lateral da coluna revela uma fratura por compressão de L1 e osteopenia generalizada. A medida da densidade mineral óssea (DMO) na coluna e no quadril fonecem valores que estão 2,6 desvios-padrão abaixo do valor máximo normal para mulheres. O médico diagnostica osteoporose pós-menopáusica e fratura recente de L1 por compressão. MS pede a seu médico que discuta as opções terapêuticas disponíveis e demonstra interesse particular nos riscos e benefícios potenciais de cada opção. QUESTÕES E 1. Porque MS corre risco particularmente alto de osteoporose? E 2. Essa paciente corre risco de câncer de mama e/ou de doen- ça cardiovascular? Como isso altera a escolha dos agentes farmacológicos que podem ser prescritos? E 3. Quais as opções terapêuticas disponíveis para MS? Quais as vantagens e desvantagens de cada opção? FISIOLOGIA DA HOMEOSTASIA MINERAL ÓSSEA O esqueleto humano está sendo continuamente remodelado por células especializadas, denominadas osteoblastos e osteoclastos, em resposta a forças mecânicas e a fatores humorais. Vários desses fatores humorais — paratormônio, vitamina D e calci- tonina — controlam a remodelagem do osso com a finalidade de manter a homeostasia do cálcio. Outros hormônios, como os glicocorticóides, o hormônio da tireóide e os esteróides gonadais, também exercem efeitos importantes sobre a integridade do osso. Esta seção procede a uma revisão dos mecanismos celulares e moleculares que medeiam a formação e a reabsorção ósseas, bem como dos mecanismos pelos quais os hormônios (especialmente o paratormônio e a vitamina D) mantêm os níveis plasmáticos de cálcio dentro de uma estreita faixa de concentração. ESTRUTURA DO OSSO A Fig. 30.1 ilustra a estrutura de um osso longo. Observe que o osso cortical forma uma camada extema espessa ou “córtex” ao redor de uma medula, que consiste em osso trabecular e medula óssea. Nos ossos como os corpos vertebrais, bem como no colo e na cabeça do fêmur, o osso cortical forma uma camada mais delgada que circunda um cerne maior de osso trabecular. São encontrados osteoblastos e osteoclastos tanto na superfície externa (abaixo do periósteo) quanto em todas as superfícies intemas do osso, incluindo o endósteo que reveste os canais centrais no osso cortical e todas as numerosas superfícies do osso trabecular. O osso é constituído por 25% de componentes orgânicos e 75% de componentes inorgânicos. O componente orgânico inclui as células (osteoblastos, osteoclastos, osteócitos e células de revestimento ósseas), o osteóide (uma matriz constituída primariamente de fibras de colágeno do tipo 1) e várias outras proteínas em pequenas quantidades. O componente inorgâni- co consiste em sais cristalinos de fosfato de cálcio, primari mente hidroxiapatita. A fórmula química da hidroxiapatita é (Ca) (PO, 0H. Noventa e nove por cento do cálcio no corpo são armazenados no esqueleto, em sua maior parte na forma de hidroxiapatita. EQUILÍBRIO DO MINERAL Ocálcio é absorvido no intestino delgado por dois mecanismos: transporte facilitado, que ocorre através do intestino delgado, e transporte ativo dependente da vitamina D, que ocorre princi- palmente no duodeno. Em condições normais, cerca de 300 mg, ou menos de um terço da ingestão diária média de 1.000 mg de cálcio da dieta, são absorvidos pelo intestino; uma quantidade correspondente é excretada nas fezes (Fig. 30.2). A absorção de cálcio pode aumentar até 600 mg por dia na presença de calcitriol (a forma ativa da vitamina D), conforme discutido adiante. Para manter a homeostasia do cálcio, a sua absorção pelo intestino é equilibrada por perdas diárias de cálcio através de excreção renal (cerca de 200 mg por dia) e secreções (pri- mariamente saliva e bile) que são eliminadas nas fezes (cerca de 100 mg por dia; Fig. 30.2). Em comparação com a homeostasia do cálcio, a do fosfato não é tão rigorosamente regulada. REGULAÇÃO DA REMODELAGEM ÓSSEA A homeostasia óssea pode ser considerada como um equilí- brio dinâmico entre processos anabólicos (formação óssea) e Farmacologia da Homeostasiado MimeralÓsseo | | 5H o — Cartlagem articular Epífiso Placa epifisial proximal “6 q Osso trabecular esponjoso -— Osso cortical compacto Cavidade medular Diáfise Ósteon (Sistema de Havers) Lamelas 3 Epífiso distal Osso trabecular Canal central (de Havers) | Periósteo Osso cortical o Osteoblastos Osteoclastos Lacuna de reabsorção Osteócito Fig. 30.1 Estrutura do osso. A. O painel superior mostra a estrutura de um osso longo (exemplificado pelo úmero). Observe que a diáfise possui uma camada espessa de osso cortical compacto, enquanto a epífise é constituída predominantemente de osso trabecular. O painel inferior mostra a estrutura detalhada do osso. B. A remodelagem óssea é um equilíbrio dinâmico entre a atividade catabólica dos osteoclastos e a atividade anabólica dos osteoblastos. A remodelagem óssea ocorre, em sua maior parte, no osso trabecular. Por conseguinte, qualquer condição capaz de perturbar o processo de mineralização e/ou a renovação óssea irá afetar preferencialmente os locais do esqueleto e as regiões do osso que apresentam grandes áreas trabeculares. Por esse motivo, as fraturas osteoporóticas ocorrem comumente nos corpos vertebrais e no colo do fêmur. catabólicos (reabsorção óssea). Os osteoblastos são as células principalmente responsáveis pela atividade anabólica, enquan- to os osteoclastos são responsáveis pela atividade catabólica. A regulação desses dois tipos de células por hormônios, fatores mecânicos e citocinas determina o equilíbrio entre a formação ea reabsorção ósseas (ver adiante). 514 | capítulo Trinta Glândula tireóide Glândulas paratireóides 1[Ca2" plasmático 4[Ca2' plasmático PTH Bo J tAtividade osteoclástica | libera PO, e Ca?+ Osso Reabsorção !PO,/'Ca?* 1 Hidroxilação da 25(OH) vitamina D a 1,25(0H), vitamina D A A. Proteínas de captação e ISS E transporte de Ca?* da mucosa) “54 absorção de Ca?+ Intestino Rim Fig. 30.4 Resumo das ações do PTH sobre o osso, o rim e o intestino. A diminuição do [Ca?] plasmático constitui o estimulo primário para a secreção de paratormônio (PTH) pelas glândulas paratireóides. O PTH atua elevando os níveis plasmáticos de Ca?* através de seus efeitos sobre o osso, o rim e o intestino. No osso, o PTH promove um aumento na diferenciação dos precursores osteoclásticos em osteoclastos maduros. Os osteoclastos reabsorvem o osso e, portanto, liberam fosfato inorgânico (PO,) e Ca** no plasma. No rim, o PTH aumenta à reabsorção tubular de Ca?* e diminui a reabsorção tubular distal de PO, Além disso, o PTH estimula as células tubulares proximais a hidroxilar a 25(0H) vitamina D, formando 1,25(0H), vitamina D. A seguir, 1,25(0H); vitamina D estimula a absorção intestinal de Ca**, aumentando a expressão de proteinas de captação e transporte de Ca:* na mucosa. Observe que o efeito do PTH sobre o intestino é indireto, através do aumento na síntese renal da forma ativa da vitamina D. Numa alça de retroalimentação negativa estritamente controlada, o aumento do [Ca”] plasmático inibe a secreção adicional de PTH pelas glândulas paratireóides. e, portanto, na liberação de cálcio e de fosfato na circulação. Através desse mecanismo, a ação direta do PTH sobre o osso produz elevação das concentrações plasmáticas de cálcio. Por fim, o PTH produz elevação dos níveis plasmáticos de cálcio através de um efeito indireto sobre o intestino. O PTH estimula o rim não apenas a aumentar a reabsorção de cálcio e a diminuir a do fosfato, conforme descrito anteriormente, mas também a aumentar a conversão da forma precursora 25-hidroxi da vitamina D na 1,25-diidroxivitamina D biolo gicamente ativa (calcitriol). Essa hidroxilação ocorre nas células do túbulo pro- ximal. Por sua vez, o calcitriol aumenta a reabsorção de cálcio no intestino delgado (discutido adiante). Apesar de o PTH ter sido geralmente considerado um hor- mônio catabólico ósseo, as evidências atuais indicam que, em certas circunstâncias, o PTH também pode aumentar a for- mação óssea e a massa óssea. Nessas condições, parece que o PTH pode prolongar a sobrevida dos osteoblastos e promover a diferenciação dos precursores osteoblásticos em osteoblastos maduros. Especificamente, a interação intermitente e breve (1 a 2 horas) do PTH com o seu receptor sobre os osteoblastos maduros estimula a Ga, que aumenta a atividade da adenilil ciclase, o que, por sua vez, aumenta o cAMP intracelular. O aumento transitório do cAMP induzido pelo PTH possui um efeito antiapoptótico sobre os osteoblastos. Além disso, a eleva- ção do cAMP promove a liberação de IGF-1 pelos osteoblastos, induzindo a diferenciação das células precursoras osteoblásticas na medula óssea em osteoblastos maduros (Fig. 30.3). Embora o PTH intermitente também induza a produção de citocinas, como a IL-6, por células precursoras estromais, e embora essas citocinas estimulem, em última análise, a proliferação dos oste- oclastos, esse efeito catabólico é dominado agudamente pela ativação induzida pelo PTH da atividade potencializadora de formação óssea dos osteoblastos. Por outro lado, a interação contínua do PTH com seu receptor sobre os osteoblastos maduros estimula essas células a produzir proteínas de ligação do IGF (IGFBP. IGF-binding proteins). À conseqiiente redução nos níveis de IGF-1 livre diminui o estímulo para diferenciação das células precursoras dos osteoblastos. Além disso, conforme descrito anteriormente, a interação contínua do PTH induz a expressão de fatores de diferenciação dos osteoclastos, como o RANKL, nos osteoblas- tos. Como resultado efetivo da exposição contínua ao PTH, o número de osteoclastos torna-se maior do que o número de oste- oblastos, e a reabsorção supera a formação óssea. Em termos conceituais, os efeitos diferenciais da exposição intermitente versus contínua ao PTH assemelham-se à situação observada com o GnRH: o GnRH pulsátil estimula a secreção de LH e de FSH pela adeno-hipófise, enquanto o GuRH contínuo suprime a liberação dessas gonadotropinas (ver Cap. 25). Devido ao efeito diferencial do PTH, a administração intermitente de PTH na forma de injeção única diária ou por alguma outra tecnologia de liberação de fármacos permite o uso do PTH para promover a atividade dos osteoblastos e, assim, aumentar a produção de matriz óssea, a densidade do mineral ósseo, a qualidade do osso e a massa óssea (ver adiante). Vitamina D Apesar de seu nome, a vitamina D é produzida pelo corpo em quantidades suficientes, de modo que o seu suprimento na dieta não é necessário em condições normais. Devido à sua produção endógena e circulação no sangue para produzir respostas em tecidos-alvo distantes, a vitamina D é apropriadamente con- siderada um hormônio. O termo vitamina D aplica-se a dois compostos relacionados, o colecalciferol e o ergocalciferol. O colecalciferol ou vitamina D, é a forma sintetizada na pele a partir de um precursor, denominado 7-desidrocolesterol. Essa via de biossíntese é estimulada pela exposição da pele à radia- ção ultravioleta da luz solar (Fig. 30.5). O ergocalciferol ou vitamina D, é a forma produzida pelos vegetais. (A vitamina D, também éa forma encontrada em muitas preparações comer- ciais, bem como a forma adicionada ao leite.) A vitamina D, ea vitamina D, possuem atividades biológicas iguais, e o “D” que aparece nos compostos discutidos adiante refere-se a ambas as formas D, e D, do hormônio. Seja a partir de uma fonte endógena (pele) ou exógena (dietética), a vitamina D é transportada até o fígado, onde é armazenada ou convertida em calcifediol [25-hidroxivitamina D ou 25(OH)D] pela primeira de duas etapas enzimáticas de hidroxilação. A segunda hidroxilação enzimática, que depende do PTH e que ocorre no túbulo proximal do rim, converte o calcifediol na forma ativa final da vitamina D, denominada calcitriol [La,25-hidroxivitamina D, ou 1,25(OH),D]. O efeito primário do calcitriol sobre o equilíbrio do cál- cio ocorre no intestino delgado, onde aumenta a absorção 7-desidrocolesterol Pele Hour uv nor Vitamina D5 (colecalciferol) Circulação Dietética » Vitamina Dg ” (fontes animais) Vitamina D> Cadeia lateral da vitamina D> (fontes vegetais) (ergocalciferol) 25ihidhoxilase Anhazenamento da vitamina D Fígado 25-hidroxivitamina D (calcifediol) loahidroxilase +— PTH 1,25-diidroxivitamina D (calcitriol) Fig. 30.5 Fotobiossintese e ativação da vitamina D. Tanto a vitamina D endógena quanto a forma exógena são convertidas em 25-hidroxivitamina D no fígado e, a seguir, em caleitriol no rim. O calcitriol é o metabólito ativo da vitamina D. A vitamina D, endógena é sintetizada na pele a partir do 7- desidrocolesterol, numa reação catalisada pela luz ultravioleta. A vitamina D exógena pode ser fornecida na forma de D, (de fontes animais) ou D; (de fontes vegetais). As vitaminas D, e D. possuem a mesma atividade biológica. O paratormônio (PTH) aumenta a atividade da 1a-hidroxilase no rim e, portanto, estimula a conversão da 25-hidroxivitamina D em calcitriol. 515 Farmacologia da Homeostasia do MineralÓsseo | do cálcio dietético. O calcitriol intensifica a absorção do Ca?* através de sua ação sobre receptores nucleares do enterócito, supra-regulando a expressão de genes que codificam diversas proteínas da borda em escova. O calcitriol também promove o transporte transcelular do Ca” através do enterócito, induzindo a expressão (1) de uma bomba de captação de cálcio na super- fície luminal do enterócito; (2) da calbindina, uma proteína de ligação do Ca?” intracelular; e (3) de uma bomba de Ca” dependente de ATP, que extrai o Ca?” do enterócito para os capilares circundantes. O calcitriol possui efeitos que não estão tão bem elucidados sobre outros órgãos-alvo, incluindo as glândulas paratircóides, o osso, os rins e o sistema imune. O calcitriol liga-se a recep- tores nucleares presentes nas células paratircóideas, inibindo, assim, a síntese e a liberação de PTH. No osso, o calcitriol aumenta o número e a atividade dos osteoclastos, resultando em aumento da reabsorção óssea. Algumas evidências sugerem que o calcitriol (ou análogos do calcitriol) também pode aumentar a formação óssea. No túbnlo distal do rim, o caleitriol aumenta a reabsorção tanto do cálcio quanto do fosfato. No sistema imune, a produção de calcitriol pelos macrófagos pode atuar como supressor local das células imunes adaptativas; essa observação levou ao uso da vitamina D no tratamento da psoríase, uma doença dermatológica auto-imune. Calcitonina A calcitonina é o terceiro hormônio envolvido na homeosta- sia do cálcio. A calcitonina é um peptídio de 32 aminoáci- dos, produzido e liberado pelas células C parafoliculares da glândula tireóide em resposta à hipercalcemia. A calcitonina liga-se diretamente a receptores presentes nos osteoclastos; essa ligação inibe a atividade reabsortiva dessas células e, portanto, diminui a reabsorção óssea e os níveis plasmáticos de cálcio. Nos seres humanos adultos, a calcitonina endógena exerce apenas um efeito fraco sobre os níveis plasmáticos de cálcio, e a eliminação da secreção de calcitonina após tircoi- dectomia geralmente não provoca alterações significativas nos níveis plasmáticos de cálcio. Entretanto, a calcitonina exógena tem sido ntilizada como agente terapêutico no tratamento da osteoporose, conforme discutido adiante. Glicocorticóides, Hormônio da Tireóide e Esteróides Gonadais Embora o PTH, a vitamina D e, em menor grau, a calcitonina sejam os principais reguladores da ho meostasia do cálcio, vários outros hormônios endó genos exercem efeitos importantes sobre o metabolismo do mineral ósseo. Esses hormônios incluem os glicocorticóides, o hormônio tireoidiano, os estrógenos e os andrógenos. Os glicocorticóides em doses farmacológicas diminuem tanto a absorção intestinal quanto a reabsorção tubular renal de cálcio. Embora ambos os efeitos tenham tendência a redu- zir os níveis plasmáticos de cálcio, o uso de glicocorticóides não está associado ao desenvolvimento de hipocalcemia. Isso pode ser explicado, em parte, por um aumento compensató- rio do PTH, que é estimulado pela diminuição da absorção intestinal de cálcio e reabsorção renal de cálcio. Além disso, os glicocorticóides exercem efeitos diretos sobre o osso, uma vez que inibem a maturação e a atividade dos osteoblastos e promovem a apoptose dos osteoblastos. Por conseguinte, os glicocorticóides preservam o nível plasmático de cálcio dentro dos limites normais, porém à custa da integridade do osso. Com 516 | capítulo Trinta efeito, a administração prolongada de doses farmacológicas de glicocorticóides constitui uma causa comum de osteoporose iatrogênica. Na obtenção da anamnese de um paciente como MS, é importante determinar se o paciente fez uso de glicocor- ticóides por um período extenso de tempo, visto que isso pode representar um fator de risco significativo para o desenvolvi- mento de osteoporose. O hormônio tireoidiano em excesso também aumenta a reno- vação óssea. Ao estimular mais a reabsorção do que a formação óssea, o hormônio da tireóide em níveis elevados e prolongados pode causar osteopenia. Com efeito, a osteopenia pode ser uma manifestação do hipertireoidismo. Por conseguinte, a avaliação da osteoporose de MS deve incluir a determinação dos níveis de hormônio tireoidiano e de TSH para excluir a possibilidade de hipertireoidismo (ver Cap. 26). Os estrógenos e os andrógenos exercem efeitos inibitórios sobre a atividade osteoclástica e, portanto, retardam a taxa de renovação e de perda óssea. Especificamente, os esteróides gonadais inibem a produção de citocinas pelos osteoblastos — como a interlencina 6 —, que recrutam e ativam os oste- oclastos. O estrógeno também possui um efeito pró-apoptóti- co sobre os próprios osteoclastos e um efeito antiapoptótico sobre os osteoblastos e osteócitos. Conforme descrito de modo mais pormenorizado no Cap. 28, o estrógeno exerce suas ações principalmente através de sua ligação ao receptor de estrógeno (ER), que é um fator de transcrição nuclear A ligação do estró- geno facilita a dimerização do ER, permitindo ao complexo estrógeno-ER recrutar moléculas co-ativadoras ou co-repres- soras e ligar-se a regiões promotoras dos genes-alvo. Dessa maneira, o estrógeno regula a transcrição de genes-alvo que codificam, por exemplo, as citocinas, que são importantes na renovação óssea. FISIOPATOLOGIA A renovação óssea, incluindo ciclos repetidos de reabsorção e for- mação ósseas, é necessária para manter a integridade do esquele- to. A osteoporose e a doença renal crônica são dois distúrbios comuns da homeostasia do mineral ósseo. Na osteoporose, ocorre comprometimento da renovação óssea, de modo que a reabsorção excede a formação óssea. Na doença renal crônica, a fisiopatologia envolve uma complexa inter-relação entre a diminuição da absor- ção de mineral e o hiperparatireoidismo secundário. O Quadro 30.2 fornece um breve resumo dessas doenças, bem como de outras doenças da homeostasia do mineral ósseo, incluindo seus mecanismos, manifestações clínicas e tratamentos. QUADRO 30.2 Mecanismos, Manifestações Clínicas e Tratamentos das Doenças Comuns da Homeostasia do Mineral Ósseo Osteoporose Reabsorção óssea > formação óssea Osso frágil Cálcio Senil | Estrógeno Vulnerável a fraturas Vitamina D Pós-menopáusica Bifosfonatos Raloxifeno (MSRE) Calcitonina PTH Doença renal crônica | Excreção de fosfato | Produção de 1,25(0H),D Osteomalacia Osteíte fibrosa cística Restrição do fosfato Vitamina D ativa Calcimiméticos Raquitismo Luz solar inadequada ou | vitamina D — Deformidades esqueléticas Vitamina D Nutricional na dieta em crianças Resistente à vitamina D Defeito na reabsorção renal de fosfato e Osteomalacia em adultos Fosfato oral na produção de vitamina D Caleitriol Dependente de vitamina D | | Produção de 1,25(OH),;D Fosfato oral tipo Caleitriol Dependente de vitamina D | Receptores defeituosos para 1,25(0H),D Caleitriol (doses altas) tipo II Hiperparatircoidismo primário 1 PTH — 4 reabsorção óssea —> Osteoporose Remoção cirúrgica hipercalcemia Nefroitíase Agentes calcimiméticos Osteíte fibrosa cística (em fase de Depressão investigação) Hipercalcemia hipocalciúrica Mutação no receptor sensor de Ca? Hipocalciúria Nenhum familiar (HHP) Hipercalcemia Hipermagnesemia Hipoparatireoidismo Diminuição da atividade ou ausência das Excitabilidade neuromuscular Cálcio glândulas paratircóides; > hipocalcemia Tetania Vitamina D é hiperfosfatemia Depressão Pseudo-hipoparatireoidismo Comprometimento da resposta ao PTH — Baixa estatura Cálcio —> hipocalcemia Metacarpos curtos Vitamina D Doença de Paget 1 Renovação óssea local Dor óssea Bifosfonatos Perda da audição Caleitonina Insuficiência cardíaca de alto débito modo que é necessária a presença de uma concentração mais elevada de cálcio para suprimir a secreção de PTH. Através des- se mecanismo, o hiperparatircoidismo pode persistir, mesmo na presença de hipercalcemia. Além disso, as evidências sugerem que a 1,25(OH),D normalmente suprime tanto o crescimento das glândulas paratircóides quanto a transcrição do gene do PTH. Por conseguinte, a deficiência de 1,25(OH),D na doença renal crônica provoca hiperparatircoidismo secundário através de vários mecanismos distintos. Essa compreensão levou ao desenvolvimento de várias formas de tratamento para as segiie- las metabólicas da doença renal crônica, incluindo análogos da vitamina D ativa — que prescindem da necessidade da ativida - de da la-hidroxilase nos rins — e o calcimimético cinacalcet — que ajusta a sensibilidade do receptor sensor de cálcio nas células principais das paratiróides (ver adiante). A hiperfosfatemia, que resulta de uma diminuição da excre- ção renal de fosfato, exacerba ainda mais a hipocalcemia da doença renal crônica. A hiperfosfatemia induz o desenvolvi- mento de hipocalcemia ao alterar o equilíbrio entre formação e dissolução da hidroxiapatita, conforme descrito na Equação 30.1. Os precipitados extravasculares de fosfato de cálcio tam- bém podem causar lesão de ontros tecidos. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS Nesses últimos anos, ocorreram avanços significativos no tratamento da osteoporose e da doença renal crônica. Para a osteoporose, os agentes farmacológicos importantes podem ser divididos em duas categorias principais: os fármacos que inibem a reabsorção óssea e os fármacos que estimulam a for- mação óssea. Os agentes anti-reabsortivos consistem em tera- pia de reposição hormonal (TRH), moduladores seletivos dos receptores de estrógeno, bifosfonatos e calcitonina, enquanto os agentes anabólicos ósseos incluem o fluoreto e o parator- mônio. Para a doença renal crônica, os agentes farmacológi- cos relevantes consistem em fármacos que reduzem os níveis plasmáticos de fosfato (agentes fixadores de fosfato orais) e fármacos que diminuem a síntese e a secreção de parator- mônio (vitamina D, análogos da vitamina D e calcimiméticos). O cálcio ea vitamina D por via oral também desempenham um importante papel na prevenção e no tratamento da osteoporose, do raquitismo e do hipoparatireoidismo. AGENTES ANTI-REABSORTIVOS Os fármacos empregados no tratamento dos distúrbios da homeostasia do osso são, em sua maioria, agentes anti-reab- sortivos, que atuam através da supressão da reabsorção óssea osteoclástica. Entretanto, como a reabsorção e a formação ósseas são processos estreitamente acoplados, a ocorrência de uma diminuição em um deles tipicamente leva a uma redução do outro. Em consegiiência, os agentes anti-reabsortivos indu- zem pouco ganho efetivo da massa óssea, embora impeçam, em grande parte, a perda progressiva da massa esquelética. Acredita-se que o aumento da DMO durante o período i cial da terapia anti-reabsortiva representa a mineralização das cavidades de reabsorção que foram produzidas durante o período anterior de reabsorção óssea excessiva. Os aumentos subsegiientes da DMO devem-se a uma deposição contínua de mineral (mineralização secundária), que ocorre devido à ini- bição da reabsorção. 519 Farmacologia da Homeostasia do MineralÓsseo | Terapia de Reposição Hormonal (TRH) O estrógeno tem sido um dos fármacos mais comumente prescritos para a osteoporose pós-menopáusica. A ação do estrógeno consiste em reduzir a reabsorção óssea ao supri- mir a transcrição dos genes que codificam citocinas, como a IL-6, que induzem a proliferação, a diferenciação e a ativação dos osteoclastos. O estrógeno também promove a apoptose dos osteoclastos, enquanto inibe a apoptose dos osteoblastos e osteócitos. O estrógeno não aumenta a formação óssea, porém mantém a massa óssea ou retarda a perda de osso através de suas propriedades anti-reabsortivas. O estrógeno é administrado de modo cíclico com um agente progestacional para reduzir o risco de câncer endometrial (ver Cap. 28). A TRH também alivia os sintomas pós-menopáusi- cos, incluindo ondas de calor e ressecamento da vagina. Com freqiiência, a aderência da paciente constitui um problema na TRH, visto que os efeitos adversos do estrógeno, incluindo sangramento vaginal e hipersensibilidade das mamas, podem levar a paciente a interromper o tratamento. A TRH também aumenta o risco de tromboembolia venosa, visto que o estró- geno promove a síntese hepática dos fatores da coagulação. Para muitas mulheres, a maior preocupação com a TRH con- siste no aumento do risco a longo prazo de câncer de mama, que é pequeno, porém estatisticamente significativo. Em 2002, um estudo de grande porte patrocinado pelo governo (National Institutes of Health) concluiu que o risco aumentado de doen- ça cardiovascular e de câncer de mama supera os benefícios potenciais da TRH sobre o osso e outros tecidos. Esses achados estimularam o uso de terapias alternativas para a osteoporose e a investigação de novos agentes farmacológicos mais seguros. Como MS possui duas parentas próximas com câncer de mama, deve-se considerar fortemente uma alternativa da TRH para o tratamento de sua osteoporose. Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrógeno Os moduladores seletivos dos receptores de estrógeno (MSRE) constituem um grupo de compostos que se ligam ao receptor de estrógeno (ER) e que exercem efeitos teciduais seletivos sobre os órgãos-alvo do estrógeno. Dependendo do tecido, um MSRE é capaz de atuar como agonista ou como antago- nista do estrógeno. Os mecanismos pelos quais um composto pode exercer efeitos tanto estrogênicos quanto antiestrogênicos estão começando a ser elucidados. Parece que os complexos de MSRE-ER: (1) ligam-se de modo seletivo a elementos de resposta hormonal teciduais específicos; e/ou (2) reerutam co- repressores e co-ativadores da transcrição teciduais seletivos (ver Cap. 28). O objetivo do desenvolvimento de MSRE consiste em reter os efeitos benéficos do estrógeno sobre um ou mais tecidos e em eliminar os efeitos indesejáveis em outros tecidos. Os MSRE são agentes promissores na prevenção e no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Por exemplo, o raloxifeno é um agonista do estrógeno no osso, porém um antagonista no endométrio e na mama (Fig. 30.9). Esse agente foi aprovado para a prevenção e o tratamento da osteoporose. Foi demons- trado que o raloxifeno aumenta a densidade mineral óssea tanto vertebral quando não-vertebral, diminuindo o risco de fraturas vertebrais. Entretanto, não há evidências conclusivas de um efeito benéfico na redução do risco de fraturas de quadril. O uso do raloxifeno não está associado a câncer de mama ou endometrial. Com efeito, há evidências cumulativas de que o raloxifeno diminui o risco de câncer de mama. Além disso, o 520 | capítulo Trinta 17 -estradiol OH os, x “DO A Raloxifeno Fig. 30.9 Estruturas do 17p-estradiol e do raloxifeno. Apesar de o ralosifeno não ser uma molécula esteróide, assemelha-se ao 17f-estradiol na sua conformação. O raloxifeno liga-se ao domínio de ligação do ligante no receptor de estrógeno, permitindo a sua ação como agonista parcial do estrógeno em alguns tecidos (osso) e como antagonista do estrógeno em outros tecidos (endométrio e mama). Essa ação seletiva decorre do fato de que o complexo raloxifeno-receptor de estrógeno pode recrutar fatores co-ativadores ou co-repressores da transcrição de modo específico em nível tecidual (ver Cap. 28). O núdeo benotiofeno do raloxifeno está indicado num boxe azul. (Ver a contracapa deste livro para as estruturas cristalinas do 17f-estradiol e do raloxifeno ligados ao domínio de ligação do ligante do receptor de estrógeno.) raloxifeno baixa os níveis de colesterol LDL e, portanto, pode desempenhar um papel na prevenção da cardiopatia. Todavia, a exemplo do estrógeno, o raloxifeno aumenta o risco de trom- boembolia venosa. O raloxifeno pode constituir a terapia preferida para a oste- oporose em mulheres com câncer de mama, em mulheres com história pregressa ou história familiar de câncer de mama ou câncer endometrial ou em mulheres que desejam evitar os efei- tos adversos (como sangramento vaginal ou hip ersensibilidade das mamas) que podem estar associados à TRH. Em virtude de sua história familiar de câncer de mama, MS pode beneficiar-se potencialmente do nso de raloxifeno. Bifosfonatos Os bifosfonatos (BP), que, no momento atual, constituem a classe mais amplamente utilizada de agentes anti-reabsortivos, são análogos do pirofosfato, cuja ligação P-O-P foi substituída por uma ligação P-C-P não-hidrolisável (Fig. 30.10). Quatro bifosfonatos amplamente utilizados (os denominados amino- bifosfonatos) — alendronato, risedronato, pamidronato e ibandronato — contêm um componente amino em uma das cadeias laterais, o que aumenta acentuadamente a sua ativi- dade. O bifosfonato mais recentemente introduzido, o ácido zoledrônico, contém uma cadeia lateral imidazol. Como os átomos de oxigênio nos grupos fosfonato podem combinar-se com cátions divalentes, como o cálcio, os BP ten- dem a concentrar-se no osso, onde são incorporados na matriz mineralizada. Os BP permanecem na matriz até que o osso seja subsegilentemente remodelado, quando os ácidos secreta- o o o o no lo on no om Ho7 Do” >oH Ho” >oH RR Ácido pirofostônico Ácido bifostônico Fig. 30.10 Estruturas do pirofosfato e do bifosfonato. Observe que a estrutura P-0-P do pirofosfato (cuja forma protonada é o ácido pirofosfônico) é substituída por uma estrutura P-C-P no bifosfonato (cuja forma protonada é o ácido bifosfônico). Esse modelo é conservado em todos os bifosfonatos. Os grupos R diferem entre os diversos bifosfonatos; aqueles com componente amino possuem maior potência (não indicado). dos pelos osteoclastos dissolvem a matriz mineral e liberam os BP (Os BP também diminuem a solubilidade da hidroxiapatita, tornando-a mais resistente à reabsorção osteoclástica.) Algumas das moléculas de BP liberadas são então internalizadas pelos osteoclastos altamente fagocíticos. No interior dos osteoclastos, os amino-bifosfonatos inibem uma etapa na via do mevalona- to, que é importante na prenilação de proteínas. (A prenilação, que incluia farnesilação e a geranilgeranilação, envolve a adi- ção pós-tradução de lipídios a certas proteínas de sinalização intracelulares, como GTPases.) A ruptura da via do mevalonato leva à perda de várias funções dos osteoclastos (por exemplo, atividade de H'-ATPase) e provoca, em última análise, apoptose dessas células. Como a reabsorção óssea osteoclástica aumenta acentuadamente a concentração de BP na vizinhança local dos osteoclastos, os efeitos celulares da inibição da via do meva- lonato parecem ser limitados aos osteoclastos. Em virtude de seus efeitos anti-reabsortivos, os BP são uti- lizados no tratamento da osteoporose, da hipercalcemia dos processos malignos e da doença de Paget. Na atualidade, o alendronato, o risedronato e o ibandronato são aprovados para o tratamento e a prevenção da osteoporose. Todos eles são agen- tes orais que, nos estudos clínicos conduzidos, demonstraram aumentar a DMO da coluna e do quadril em mulheres pós- menopáusicas com osteopenia e osteoporose. Na osteoporose estabelecida, foi constatado que os três agentes diminuem o risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais. Por conseguinte, os BP orais devem constituir uma opção terapêutica razoável para MS. As formulações de alendronato e de risedronato uma vez por semana melhoram a conveniência e a aderência das pacientes ao tratamento. O ibandronato está disponível numa formulação administrada uma vez por mês. Ocorre hipercalcemia dos processos malignos quando cer- tos tumores produzem o peptídio relacionado ao paratormônio (PTHiP). Esse peptídio, que se assemelha ao PTH do ponto de vista estrutural e funcional, pode causar hipercalcemia através do mesmo mecanismo do PTH. O pamidronato e o zoledrona- to por via intravenosa foram aprovados para o tratamento dessa afecção (Boxe 30.1). Ambos os agentes inibem mpidamente a reabsorção óssea acelerada que resulta da hiperatividade oste- oclástica mediada pelo PTHIP. Foi constatado que os BP diminuem a taxa de renovação óssea na doença de Paget, diminuindo conseqiientemente a deformidade progressiva, a dor e as fraturas que caracterizam essa doença. Em virtude de sua baixa biodisponibilidade oral, os BP devem ser administrados com quantidade considerável de água ao acordar pela manhã ou com estômago vazio. Os BP orais podem causar esofagite local e erosão esofágica; por esse motivo, as pacientes são aconselhadas a permanecer na posição ortostática durante 30 minutos após tomar a medicação e, a seguir, ingerir uma refeição antes de deitar. 521 Farmacologia da Homeostasia do Mineral Ósseo 1 BOXE 3.1 Tratamento da Hipercalcemia e da Hipocalcemia HIPERCALCEMIA E SEU TRATAMENTO A hipercalcemia é mais comumente tratada com uma ou mais de três abordagens distintas: diminuição da absorção intestinal de cálcio, aumento da excreção renal de cálcio e/ou inibição da reabsorção óssea. As doenças granulomatosas, como a tnberculose e a sarcoidose, podem cansar hipercalcemia, devido à produção ectópica excessiva de caleitriol por células mononucleares. O consequente aumento da absorção de cálcio pelo trato GI pode ser atenuado pela administração de fosfato oral, que forma complexos insolúveis com o cálcio dietético, diminuindo, assim, a absorção de cálcio. Os glicocorticóides (mais comumente prednisona) também podem ser administrados para diminuir a produção ectópica de calcitriol. Ahipercalcemia dos processos malignos (porexemplo, câncerde mama metastático para o osso) é freqiientemente tratada através de aumento da excreção renal de cálcio e inibição da reabsorção óssea. Para a hipercalcemia aguda, a terapia de primeira linha consiste em diurese salina. Nesse tratamento, administra-se solução salina intravenosa, juntamente com um dinrético de alça que aumenta a excreção renal de cálcio, como a furosemida. À dinrese salina é muito efetiva, uma vez que diminui rapidamente os níveis plasmáticos elevados de cálcio. A infusão salina também reidrata o paciente e assegura uma filtração renal adequada. A reabsorção de cálcio no rim é, em parte, passiva, sendo impulsionada pelo gradiente eletroquímico associado à reabsorção de sódio. Ao inibir a reabsorção de sódio, os diuréticos de alça diminuem a reabsorção de cálcio e, portanto, aumentam a sua excreção renal. A hipercaleemia aguda também pode ser tratada com calcito- nina. Conforme assinalado no texto, a calcitonina diminui os níveis plasmáticos de cálcio através da inibição da atividade osteoclástica. Os efeitos da calcitonina são rápidos, porém de duração limitada, devido ao desenvolvimento de taquifilaxia dentro de vários dias. O manejo a longo prazo da hipercalcemia pode ser obtido com o uso de bifosfonatos. A exemplo da calcitonina, esses agentes diminuem os níveis plasmáticos de cálcio através da inibição da atividade osteoclástica. Ao contrário da calcitonina, os BP não induzem taquifilaxia. Vários BP mostram-se efetivos para esse propósito, porém o pamidronato e o ácido zoledrônico constituem os fármacos de primeira linha. Em geral, a hipercalcemia aguda grave ou sintomática (cálcio plasmático >12 mg/dL) é tratada com uma combinação de três das abordagens citadas: diurese salina com furosemida, calcitonina e pamidronato. Tipicamente, os dois primeiros agentes mostram- se efetivos nas primeiras 24 horas, enquanto o pamidronato é tipicamente efetivo em torno do terceiro dia. HIPOCALCEMIA E SEU TRATAMENTO Várias cansas possíveis de hipocalcemia são reconhecidas, e o tratamento é mais bem implementado após a identificação da etiologia. Por exemplo, a hipomagnesemia, que induz resistência dos órgãos-alvo ao PTH e que diminui a síntese de PTH, constitui uma cansa nutricional comum de hipocalcemia. Neste caso, o tratamento com sulfato de magnésio irá, em última análise, aumentar a concentração plasmática de cálcio. Nos casos em que a concentração plasmática de magnésio encontra-se dentro dos limites normais, o tratamento da hipocalcemia consiste principalmente em cálcio e vitamina D por via oral (calcitriol ou ergocalciferol). Embora os bifosfonatos venham sendo utilizados clinica- mente há mais de 10 anos e pareçam ser seguros, surgiu a preocupação de que a acentuada inibição da renovação óssea a longo prazo possa levar a uma hipermineralização e a altera- ções estruturais passíveis de afetar adversamente a qualidade ea força do osso. Na atualidade, sabe-se que alguns pacientes com doença dentária extensa e cirurgia oral podem apresentar osteonecrose da mandíbula após o uso de amino-bifosfonatos potentes. Isso também pode levar a uma certa preocupação em pacientes com hipercalcemia associada ao câncer, que são tra- tados com bifosfonatos intravenosos. Calcitonina Conforme discutido anteriormente, a calcitonina liga-se a um receptor acoplado à proteína G nos osteoclastos e o ativa, com consegiiente diminuição da atividade reabsortiva dessas células. Em virtude dessa ação, a calcitonina exógena pode ser utilizada no tratamento de afecções caracterizadas por elevada atividade osteoclástica, como doença de Paget, osteoporose e hipercalcemia. A preparação de calcitonina utilizada clini- camente deriva do salmão, visto que calcitonina de salmão possui maior afinidade pelo receptor de calcitonina humano e meia-vida mais longa do que a calcitonina humana. A cal- citonina é um peptídio e, portanto, não pode ser administrada por via oral; com efeito, é administrada por via subcutânea ou na forma de spray nasal. Uma desvantagem importante na administração prolongada de calcitonina é a taquifilaxia que pode resultar da dessensibilização da via de sinalização do teceptor. Nos estudos clínicos conduzidos, foi constatado que a cal- citonina intranasal retarda a perda óssea vertebral e diminui a incidência de fraturas vertebrais em mulheres pós-menopáu- sicas. Embora a eficácia da calcitonina seja menor que a do raloxifeno ou dos bifosfonatos, a calcitonina pode ser utilizada como alternativa desses fármacos em pacientes incapazes de tomá-los ou que demonstram relutância no seu uso. A calcito- nina também possui propriedades analgésicas fracas, possivel- mente em virtude de seus efeitos sobre os níveis de endorfina. A calcitonina seria uma opção terapêutica para MS; entretanto, seria um agente de segunda linha, em virtude de sua menor eficácia quando comparada com o raloxifeno. AGENTES ANABÓLICOS ÓSSEOS Os agentes anti-teabsortivos retardam a taxa de perda óssea mas não induzem a formação de novo osso. Para pacientes que já perderam uma grande quantidade de massa óssea (DMO de mais de 3,0 desvios-padrão abaixo do normal) ou que já sofreram uma ou mais fraturas osteopo óticas, os agentes anti-reabsortivos não constituem uma terapia ideal. Essa necessidade levou ao desen- volvimento dos agentes anabólicos ósseos, que são fármacos que realmente aumentam a massa óssea, e não apenas impedem a sua perda. O primeiro agente anabólico ósseo foi o fluoreto, e o segundo agente mais efetivo é o paratormônio. 524 | capítulo Trinta fraturas ou deformidades ósseas. Os distúrbios ósseos podem ser tratados através de correção dos desequilíbrios hormonais ou minerais subjacentes (por exemplo, vitamina D, cálcio), ou através de modulação da remodelagem óssea (por exemplo, MSRE, bifosfonatos). As intervenções farmacológicas visando à fisiologia da remodelagem óssea podem ser divididas em duas categorias principais: os agentes anti-reabsortivos e os agentes anabólicos ósseos. Os fármacos atualmente aprovados pela FDA para o tratamento da osteoporose são, em sua maio- ria, agentes anti-reabsortivos. Esses fármacos atuam através da inibição da reabsorção óssea osteoclástica e, portanto, reduzem a perda da massa óssea. Entretanto, não estimulam a formação de novo osso e tampouco aumentam a massa óssea verdadeira (matriz mais mineral). Por conseguinte, os agentes anti-reab- sortivos não representam uma terapia ideal para indivíduos que já sofreram uma perda significativa da massa óssea. O único agente anabólico ósseo aprovado pela FDA é o PTH(1-34) administrado uma vez ao dia, que atua através de aumento da formação óssea, constituindo, assim, o agente mais benéfico para pacientes com massa óssea muito baixa. Na atualidade, existem estudos clínicos em andamento para o denosumabe, um anticorpo totalmente humanizado contra o ligante RANK, que pode inibir a reabsorção óssea. O ranelato de estrôncio foi aprovado na Europa para o tratamento da osteoporose. Sen mecanismo de ação ainda não foi elucidado, porém foi relatado que esse fármaco inibe a reabsorção do osso e estimula a sua formação. E Leituras Sugeridas Andress DL. Vitamin D treatment in chronic kidney disease. Semin Dial 2005;18:315-321. (Revisões da evolução da doença renal crônica e das indicações da terapia com vitamina D.) Fiorelli G, Brandi ML. Skeletal effects of estrogens. J Endocrinol Invest 1999;22:589-593. (Revisões dos índices de massa óssea e dos mecanismos do estrogênio no controle da mineralização óssea.) Manolagas SC. Birth and death of bone cells: basic regulatory mecha- nisms and implications for the pathogenesis and treatment of oste- oporosis. Endocr Rev 2000;21:115-137. (Análise profunda das correlações de sinalização entre osteoblastos e osteoclastos.) Querfeld U. The therapentic potential of novel phosphate binders. Pediatr Nephrol 2005;20:389-392. (Revisão dos ag entes utilizados na redução dos níveis séricos do fosfato.) Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and pros- pects. J Clin Invest 2005;115:3318-3325. (Conhecimento atual da fisiopatologia da osteoporose.) Rodan GA, Martin TJ. Therapentic approaches to bone diseases. Science 2000;289:1508-1514. (Discussão dos futuros alvos far- macológicos.) Rosen CJ. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2005;353: 595-603. (Resumo sucinto do manejo clínico da osteoporose.) Rubin MR, Bilezikian JP. The anabolic effects of parathyroid hormone therapy. Clin Geriatr Med 2003;19:415-432. (Conhecimento das ações anabólicas do PTH.) Steddon SJ, Cunningham J. Calcimimeties and caleilytics—fooling the calcium receptor. Lancet 2005;365:2237-2239. (Novas abor- dagens para a modulação farmacológica do receptor que detecta cálcio.) 525 Farmacologia da Homeostasia do Mineral Ósseo (omuguo)) Sereimq soprar sor ovávim pemnsom orónnsgo — orsednsnos “orsuanadrg vas prvd optop sjerquie um ap ISSSdom otojpo op ojenoqueo O vnS Op S9AeNE JOIaISSj09 ap SOot9S SISAIU SO WSqui?) 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