Baixe Farmacologia da neurotransmissão elétrica anormal do sistema nervoso central e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! 14 Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica Anormal no Sistema Nervoso Central Edmund A. Griffin, Jr., e Daniel H. Lowenstein Introdução Caso Fisiologia Fisiopatologia Fisiopatologia das Convulsões Parciais Fisiopatologia das Convulsões Generalizadas Secundárias Fisiopatologia das Convulsões Generalizadas Primárias Classes e Agentes Farmacológicos Fármacos que Aumentam a Inibição Mediada pelos Canais de Na* Fenitoína Carbamazepina Lamotrigina Fármacos que Inibem os Canais de Cálcio Etossuximida Ácido Valpróico Gabapentina Fármacos que Aumentam a Inibição Mediada pelo GABA Benzodiazepínicos (Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clonazepam) Barbitúricos (Fenobarbital) Fármacos que Inibem os Receptores de Glutamato Felbamato Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Com mais de 10 bilhões de neurônios e um número estimado de 10! conexões sinápticas, o cérebro humano ostenta uma complexidade elétrica sem paralelo. Ao contrário do tecido miocárdico, onde os sinais elétricos propagam-se sincroni- camente através de um sincício de células, o funcionamento apropriado do cérebro requer o isolamento distinto de sinais elétricos e, portanto, exige um nível bem maior de regulação. O controle dessa complexa função começa em nível dos canais iônicos e é mantido através dos efeitos desses canais iônicos sobre a atividade de redes nenronais altamente organizadas. Qualquer anormalidade na função dos canais iônicos e das redes neurais pode resultar em rápida propagação sincrônica e descontrolada da atividade elétrica, que constitui a base da convulsão. Os distúrbios convulsivos pertencem a um grupo hetero- gêneo que compreende uma variedade de quadros clínicos e causas muito diferentes. Representam manifestações clínicas da atividade elétrica anormal no cérebro e devem ser diferenciados da epilepsia, que se refere à afecção em que um indivíduo tem tendência a sofrer convulsões recorrentes (isto é, um paciente que teve uma única convulsão não apresenta necessariamente epilepsia). Dependendo da localização da atividade convulsiva no sistema nervoso central (SNC), o paciente pode experimen- tar uma variedade de sintomas. Esses sintomas incluem os sin- tomas motores proeminentes relativamente comuns e a perda de consciência observados nas convulsões tônico-clônicas, bem como alterações paroxísticas que ocorrem em uma variedade de funções não-motoras — como sensação, olfato, visão — e funções de ordem mais alta — como emoção, memória, lin- guagem e discernimento. Este capítulo analisa os mecanismos moleculares pelos quais o cérebro mantém um controle preciso sobre a propagação da atividade elétrica e de que maneira a ocortência de várias anor- malidades pode compro meter esses mecanismos fisiológicos e levar a convulsões. À seguir, são discutidas as diversas classes de agentes antiepilépticos, com ênfase nos mecanismos mole- culares para restaurar a função inibitória no cérebro e suprimir a atividade convulsiva. Jon chega à emergência com o seu irmão Rob às 21:12. Como o da está muito letárgico para falar, Jon é quem relata aior parte do ocorrido ao médico assistente. Os dois estavam assistindo televisão quando Jon percebeu que o irmão de 40 anos devaneando. Sem nunca perder uma oportunidade para caçoar dele, Jon começou a ralhar com o irmão por estar "no mundo da lua”. Mas, em lugar da ruidosa gargalhada à qual estava acostumado, Jon só recebeu do irmão um olhar fixo e confuso, como que receoso. Jon lembra que a mão direita do irmão começou a dobrar- se repentinamente em uma posição desajeitada e, em seguida, a tremer. As contrações rítmicas foram aumentando, propagando-se gradualmente da mão para o braço e, em seguida, para todo o 204 | Capítulo Quatorze lado direito do corpo. Jon percebeu então que o corpo do irmão estava rígido, quase como se estivesse tentando contrair toda a musculatura do corpo. Essa contração sustentada durou cerca de 15 segundos e foi seguida de movimentos clônicos de todos os quatro membros, que duraram outros 30 segundos ou n A frequência dessas contrações rítmicas foi diminuindo depois de vários minutos, e Rob ficou então com o corpo flácido, começou a respirar com dificuldade e continuou incapaz de responder a estímulos. Rob recuperou a consciência a caminho da emergência. No hospital, a imagem de ressonância magnética (IRM) revela uma pequena neoplasia no lobo temporal esquerdo de Rob. Como a neoplasia é de aparência benigna, Rob, seguindo o conselho de seu r dos os benefícios e os riscos potenciais de vários, agentes anticon- vulsivantes, incluindo fenitoína, carbamazepina, ácido valpr um esquer ocorrência posterior de convulsões. carbamazepina para evitar a QUESTÕES E 1. Qualo significado da seguência de propagação da convulsão das mãos para o braço e, a seguir, para a pema? E 2. A convulsão generalizada que ocorreu após as contrações rítmicas do lado direito incluiu uma fase tônica (rigidez), seguida de uma fase clônica (contrações musculares rt cas). Qual o processo em nível molecular responsável por esses sintomas? Através de que tar em convul: . Existe algum significado clínico para o olhar perplexo? . De que maneira os fármacos como a fenitoína, a carbamaze- pina, o ácido valpróico e a mpedem a ocorrên: de convulsões? Por que a carbamazepina foi escolhida para Rob? ecanismos uma neoplasia focal pode resul- fixo, confuso e FISIOLOGIA O cérebro humano normal, na ausência de qualquer lesão ou anormalidade genética, é capaz de sofrer convulsão. Alterações agudas na disponibilidade de neurotransmissores excitatórios (por exemplo, causadas pela ingestão da toxina domoato, que é um análogo estrutural do glutamato) ou alterações no efeito dos neurotransmissores inibitórios (por exemplo, causadas pela injeção de penicilina, um antagonista GABA,) podem resultar em atividade convnlsiva maciça no cérebro humano sadio sob os demais aspectos. Esses exemplos ilustram que os complexos circuitos no interior do cérebro encontram-se em equilíbrio entre fatores excitatórios e inibitórios, e que a ocortência de alterações em um desses mecanismos de controle pode causar disfunção significativa. No SNC, dois elementos importantes normalmente envol- vidos no controle preciso da sinalização neuronal também funcionam para impedir a descarga repetitiva e sincrônica característica de uma convulsão. Em nível celular, o “período refratário” induzido pela inativação dos canais de Na' e pela hiperpolarização mediada pelos canais de K* impede a descarga repetitiva anormal nas células neuronais. Conforme discutido no Cap. 6, os potenciais de ação são propagados por canais iônicos sensíveis à voltagem. Após ser iniciado no cone de implantação, o potencial de ação é propagado por correntes alternadas de influxo de Na* despolarizante e efluxo de K* hiperpolarizante. Durante um potencial de ação (Fig. 14.1), os canais de Na” ocorrem em três estados distintos: (1) o esta- do fechado antes da ativação, (2) o estado aberto durante a despolarização e (3) o estado inativado pouco depois do pico de despolarização. Como os canais de Na” adotam o estado inativado em resposta à despolarização, os potenciais de ação são intrinsecamente autolimitantes — os canais de Na' não se recuperam de seu estado inativado até que a membrana seja suficientemente repolarizada. A abertura dos canais de K“ repo- lariza a célula, porém o elevado efluxo de K* hiperpolariza transitoriamente a membrana além de seu potencial de repouso, aumentando ainda mais o intervalo de tempo antes que possa ser gerado um novo potencial de ação. Por conseguinte, em condições fisiológicas, as propriedades bioquímicas dos canais de Na* e de K: estabelecem um limite sobre a fregitência de descarga, ajudando a evitar a descarga repetitiva que carac- teriza muitos tipos de convulsões. Além do nível celular, as redes neurais asseguram a espe- cificidade da sinalização neuronal ao restringir os efeitos de determinado potencial de ação a uma área definida. Até mesmo uma forte sucessão de potenciais de ação, quando restrita a cerca de 1.000 neurônios, não gera atividade convulsiva. Trata-se de um feito bastante notável, se considerarmos a estreita proximi- dade dos neurônios no SNC e o fato de que um único neurônio no neocórtex pode ter mais de 1.000 conexões pós-sinápticas. Conforme observado na rede neural simplificada ilustrada na Fig. 14.2, o neurônio que dispara ativa imediatamente neurô- nios vizinhos, além de interneutônios que transmitem sinais o e o Estado em repouso Estado ativado Estado inativado (fechado) (aberto) (fechado) Extracelular Intracelular Região de ligação Potencial de membrana (mV) Tempo (ms) Fig. 14.1 A duração e a frequência do potencial de ação são limitadas por propriedades intrínsecas ao canal de sódio. O canal de Nat sensível a voltagem existe em três conformações diferentes durante um potencial de ação. Após a sua abertura transitória em resposta à despolarização da membrana (2), o canal de Na* é espontaneamente inativado (3). Esse fechamento do canal diminui a força da despolarização mediada pelo Na*. Os canais de Na* só se recuperam da inativação quando o potencial de membrana é restaurado a seu nível de repouso (V). A despolarização da membrana também tem o efeito de abrir os canais de K* sensíveis à voltagem, que hiperpolatizam a célula. Em condições hiperpolarizantes, o canal de Na* adota a sua conformação em repouso (fechada) (1). Durante esses períodos refratários de inativação dos canais de Na* e hiperpolarização da membrana, o neurônio é essencialmente insensível a sinais despolarizantes (ver também Fig. 10.7). Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica Anormal no Sistema Nervoso Central | O convulsão parcial Foco da convulsão Foco da convulsão Tálamo (O Convulsão generalizada primária Tálamo (foco da convulsão) Fig. 14.3 Vias da propagação da convulsão. A. Numa convulsão parcial, a atividade paroxística começa em um foco da comulsão (em azul) e propaga- se para áreas adjacentes através de conexões neuronais difusas. Quando a atividade limita-se a uma região do córtex que desempenha uma função básica, como movimento motor ou sensação, e não há nenhuma alteração no estado mental do paciente, a convulsão é denominada convulsão parcial simples. As convulsões que afetam regiões do cérebro que desempenham funções mais complexas, como linguagem, memória e emoções, são denominadas convulsões parciais complexas. B. Na convulsão generalizada secundária, a atividade paroxística começa em um foco, porém propaga-se em seguida para áreas subcorticais. As conexões difusas do tálamo sincronizam, então, a propagação da atividade para ambos os hemisférios. €. As convulsões generalizadas primárias, como a crise de ausência, resultam de sincronização anormal entre as células talâmicas e corticais (ver Fig. 14.58) trário da convulsão parcial, em que a sincronicidade começa com salvas súbitas de potenciais de ação dentro de um agregado de neurônios e propagação subsegiiente para regiões adjacentes, a convulsão generalizada primária surge de regiões centrais do cérebro e, a seguir, propaga-se rapidamente para ambos os hemisférios. Essas convulsões não começam necessariamente com uma aura (que constitui um método importante para dife- renciar clinicamente as convulsões generalizadas primárias das convulsões parciais com generalização secundária). Na atualidade, a crise de ausência (também conhecida como convulsão do tipo pequeno mal) é a mais bem caracterizada das convulsões generalizadas primárias. As crises de ausência caracterizam-se por interrupções súbitas da consciência, fre- 207 qiientemente acompanhadas de olhar fixo e perplexo e sintomas motores ocasionais, como piscar rápido e estalar dos lábios. Acredita-se que as crises de ausência resultam da sincronização anormal das células tálamo-corticais e corticais. A fisiopatolo- gia subjacente das crises de ausência baseia-se na observação de que os pacientes que sofrem crises de ausência apresentam leituras de EEG ligeiramente semelhantes aos padrões gerados durante o sono de ondas lentas (estágio 3). Os neurônios retransmissores que conectam o tálamo ao cór- tex existem em dois estados diferentes, dependendo do nível de vigília (Fig. 14.54). Durante o estado de vigília, esses neu- rônios funcionam no modo de transmissão, em que os sinais sensoriais que chegam são fielmente transmitidos ao córtex. Entretanto, durante o sono, a atividade em rajada transitória de um canal de cálcio de tipo T dendrítico singular altera os sinais de entrada, de tal modo que os sinais de saída para o córtex apresentam uma freqiiência de descarga oscilatória que, no EEG, exibem um padrão característico de “ponta e onda”. Nesse estado de sono de ondas lentas, a informação sensorial não é transmitida ao córtex. Por razões que ainda não foram elucidadas, as crises de ausência estão associadas à ativação do canal de cálcio do tipo T durante o estado de vigília (Fig. 14.5B). Como este canal só é ativo quando a célula está hiperpolarizada, diversos fatores podem ativar o canal durante o estado de vigília. Esses fato- res incluem aumento do K* intracelular, aumento do influxo GABAérgico do núcleo reticular ou perda do influxo excita- tório. Diversos estudos mostraram que a atividade do canal de cálcio do tipo T nos nentônios retransmissores é essencial para a atividade de ponta e onda de 3 por segundo observada nas crises de ausência. Devido a seu importante papel fisiopatoló - gico, o canal de cálcio do tipo T constitui um alvo primário no tratamento farmacológico das crises de ausência. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS Aabordagem atual para o tratamento de um paciente com epilepsia depende, em parte, do tipo de convulsão apresentada. Os pacientes com convulsões parciais, com ou sem generalização secundária, tipicamente recebem tratamento farmacológico com agentes anti- epilépticos. Nesses pacientes, procura-se também determinar se as convulsões são causadas por uma lesão focal identificável, passível de remoção cirúrgica ou ablação porontros meios. Os agentes anti- epilépticos (A AE) também continuam sendo a base do tratamento para pacientes com convulsões generalizadas. Em termos de seu mecanismo de ação, a eficácia dos AAE deve-se à manipulação da atividade dos canais iônicos. Con- forme discutido anteriormente, a proteção fisiológica contra descargas repetitivas ocorre através da inibição em dois níveis: em nível celular (por exemplo, inativação dos canais de Na') e em nível de rede (por exemplo, inibição mediada pelo GABA). Porconseguinte, os AAE atualmente disponíveis são classifica - dos em quatro categorias principais: (1) fármacos que aumen- tam a inibição mediada pelos canais de Na”, (2) fármacos que inibem os canais de cálcio, (3) fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA e (4) fármacos que inibem os receptores de glutamato. Embora os AME sejam divididos em várias classes com base nos seus mecanismos diferentes, é importante ter em mente que a eficácia terapêutica de muitos dos AME é apenas parcialmen- te explicada pelos mecanismos conhecidos descritos adiante, fundamentalmente pelo fato de esses fármacos atuarem de 208 | Capítulo Quatorze Sódio (AMPA-R) Cloreto (GABA,-R) Cálcio (NMDA-R) 2 3 E 5 8 S 2 g E | caido (gos) > , 1 E Fase tônica I Fase clônica I Fase pós-ictal E ; i E od ; Potenciais de ação E 20d E 404 S 607 E -BO 5 3 E s Fig. 14.4 Atividade anormal dos canais na convulsão tônico-clônica. A fase tônica da convulsão tônico-clênica é iniciada por uma súbita perda da inibição circundante mediada pelo GABA. A perda da inibição resulta em uma rápida salva de potenciais de ação, que se manifesta clinicamente como contração tônica dos músculos. À medida que a inervação GABAérgica é restaurada, começa a oscilar ritmicamente com o componente excitatório. A oscilação dos componentes excitatório e inibitório manifesta-se clinicamente na forma de movimentos cônicos. A fase pós-ictal caracteriza-se por aumento da inibição mediada pelo GABA. 1. Estado de vigília 2. Sono de ondas lentas 3. Crise de ausência típica (EEG) EEG org doer ANDAR lapa Wi Pontas isoladas Descarga talâmica SIM A I Rajadas a Rm | — atividade dos canais de Nat Atividade do canal de Ga?* dotipo NS o . Córtex cerebral Tálamo regulados por voltagem Fig. 14.5 Mecanismos da crise de ausência. A. Os registros EEG de pacientes que apresentam crises de ausência assemelham-se 205 padrões de “fusos do sono” gerados durante o sono de ondas lentas. O padrão oscilatório de 3 por segundo é gerado pela atividade em rajada de um canal de cálcio do tipo T dendrítico no tálamo. 1. Durante o estado de vigília, os neurônios retransmissores do tálamo encontram-se no “modo de transmissão”, em que os sinais que chegam são fielmente transmitidos 30 córtex como pontas únicas. Esses sinais ao córtex são registrados no EEG como pequenas ondas de baixa voltagem dessinconizadas. 2. Durante o sono de ondas lentas, os sinais transmitidos através do tálamo são alterados, devido à atividade em rajada de um canal de cálcio do tipo T dendíítico (ver adiante). Durante esse estágio, denominado “modo em rajada”, a informação sensorial não é transmitida ao córtex. 3. As crises de ausência resultam da ativação anormal do canal de cálcio do tipo T durante o estado de vigília, resultando em um padrão EEG de ponta e onda semelhante. B. A crise de ausência é gerada por um ciclo auto sustentado de atividade entre o tálamo e o córtex. À sincronicidade é iniciada pela hiperpolarização dos neurônios retransmissores do tálamo (cinza claro). Isso ocorre normalmente durante o sono de ondas lentas e é causado pelo influxo GAB Aérgico do núcleo talâmico reticular (cinza escuro). Os fatores que provocam hiperpolatização nos neurônios retransmissores durante uma crise de ausência não estão bem elucidados. 1. A hiperpolarização dos neurônios retransmissores induz uma atividade em rajada do canal de cálcio do tipo 7, resultando em despolarização sincrônica do córtex através de conexões excitatórias. Essa grande despolarização no córtex é registrada como padrão de ponta e onda no EEG. 2. O influxo excitatório do córtex ativa os neurônios talâmicos reticulares. 3. Os neurônios reticulares GABAérgicos ativados hiperpolarizam os neurônios retransmissores talêmicos e reiniciam o ciclo. Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica Anormal no Sistema Nervoso Central | modo pleiotrópico. Por exemplo, o ácido valpróico estabiliza os canais de Na', porém também exerce um efeito sobre os canais de cálcio do tipo T e também pode ter efeitos sobre o metabolismo do GABA. Por conseguinte, embora os estudos in vitro possam sugerir que um fármaco seja mais apropriado para o tratamento de um tipo específico de convulsão, outros tipos de convulsões também podem responder ao mesmo fármaco. (Um benefício dessa pleiotropia é o de que muitos dos fármacos são intercambiáveis, sendo a redução dos efeitos adversos fre- qiientemente o principal critério clínico subjacente à escolha do AAE.) A classificação adiante é apresentada apenas para maior simplicidade e baseia-se no alvo primário do fármaco. O Qua- dro 14.2 fornece uma lista dos principais fármacos discutidos aqui, juntamente com seus múltiplos mecanismos de ação. FÁRMACOS QUE AUMENTAM A INIBIÇÃO MEDIADA PELOS CANAIS DE NA* Cada neurônio no cérebro está equipado com os mecanismos necessários para evitar uma descarga rápida e repetitiva. Con- forme assinalado anteriormente, a despolarização da membrana nenronal resulta em inativação dos canais de sódio. Essa inati- vação do canal de Na* fornece um ponto de controle essencial na prevenção de descargas repetitivas dentro de um foco de convulsão potencial. Embora alterações no meio extracelular, como alteração na concentração de íons, possam passar por cima desse ponto de controle, os AAE fenitoína, carbamaze- pina, lamotrigina e ácido valpróico aumentam a inibição em nível de uma única célula através de sua ação direta sobre o canal de Na” (Fig. 14.64). Em geral, os agentes antiepilépticos que atuam sobre os canais de Nar exibem uma acentuada especificidade para o tra- tamento das convulsões parciais e generalizadas secundárias. Essa especificidade é compatível com seu perfil molecular. Os 209 bloqueadores dos canais de Na* atuam de modo dependente do uso, exibindo muita semelhança com a ação da lidocaína sobre os nervos periféricos (ver Cap. 10). Por conseguinte, os neu- rônios que disparam rapidamente mostram-se particularmente suscetíveis à inibição por essa classe de fármacos. Por outro lado, muitos bloqueadores dos canais de Na” (sobretudo aque- les que só atuam no canal de Na*, como a fenitoína) exercem ponco efeito sobre as crises de ausência. Presumivelmente, a taxa de abertura e fechamento cíclicos dos canais de Na' nas células tálamo-corticais que são ativadas durante as crises de ausência é demasiado lenta para ser acessível à inibição através da inativação dos canais de Na* dependente do uso. Fenitoína A fenitoína atua diretamente sobre os canais de Na”, diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativado para o estado fechado. Conforme descrito anteriormente, o canal de Na” existe em três conformações — fechada, aber- ta e inativada —, e a probabilidade de um canal existir em cada um desses estados depende do potencial de membrana (Fig. 14.1; ver também Fig. 10.7). Ao diminuir a velocidade de recuperação do estado inativado para o estado fechado, a fenitoína aumenta o limiar dos potenciais de ação e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante é a estabilização do foco da convulsão ao impedir o desvio despolarizante paroxístico (DDP) que inicia a convulsão parcial. Além disso, a fenitoí- na impede a rápida propagação da atividade convulsiva para outros neurônios, respondendo pela sua eficácia nas convulsões secundariamente generalizadas. Umaspecto importante é o fato de que a fenitoína atua sobreos canais de Na* de uma maneira dependente do uso (ver Fig. 10.8). Por conseguinte, apenas os canais que estão abertos e fechados em alta fregiiência (isto é, aqueles envolvidos no DDP) têm pro- QUADRO 14.2 Alvos Atualmente Conhecidos dos Agentes Antiepilépticos Efeitos principais nos canais iônicos Fenitoína Carbamazepina Lamotrigina <<< Zonisamida Etossuximida / Efeitos principais sobre os mecanismos do GABA Benzodiazepínicos Tiagabina Ações mistas Ácido valpróico J J Gabapentina Levetiracetam Topiramato J Felbamato / Fenobarbital / / / / / / / / / / / / / / / / / 212 | capítulo Quatorze convulsões, a gabapentina foi sintetizada como análogo estru- tural do GABA, visando aumentar a inibição mediada pelo GABA. Em concordância com essa hipótese, foi constatado que a gabapentina aumenta o conteúdo de GABA nos neurônios e nas células gliais in vitro. Todavia, o principal efeito anticonvul- sivante da gabapentina parece ocorrer através da inibição dos canais de cálcio HVA, resultando em diminuição da liberação de neurotransmissores. Uma vantagem importante da gabapen- tina é a de que, em virtude de sua estrutura semelhante à dos aminoácidos endógenos, ela apresenta poucas interações com outros fármacos. Por ontro lado, a gabapentina não parece ser um agente antiepiléptico particularmente efetivo para a maioria dos pacientes. FÁRMACOS QUE AUMENTAM A INIBIÇÃO MEDIADA PELO GABA Ao contrário dos bloqueadores dos canais de Na” e dos ini- bidores dos canais de cálcio, cujas propriedades envolvidas no seu mecanismo de ação correlacionam-se bem com a sua atividade clínica, os potencializadores da inibição mediada pelo GABA exercem efeitos mais variados e não tendem a ser tão intercambiáveis. Isso se deve, em grande parte, à diversidade dos receptores de GABA, no cérebro. O canal receptor de GABA, possui cinco subunidades, com pelo menos duas vari- antes splice alternativas de várias das subunidades (ver Cap. 11). Existem pelo menos 10 subtipos conhecidos do receptor de GABA,, com distribuição variável pelo cérebro. Embora tanto os barbitúricos quanto os benzodiazepínicos aumentem o influxo de CI através dos canais de GABA,, os benzodi- azepínicos atuam sobre um subgrupo específico de canais de GABA,, enquanto os barbitúricos parecem atuar sobre todos os canais de GABA,. Essa diferença de especificidade resulta em perfis clínicos distintos. Os fármacos que aumentam o con- teúdo de GABA de modo inespecífico (por exemplo, através do aumento das vias de síntese) tendem a apresentar um perfil semelhante ao dos barbitúricos. Benzodiazepínicos (Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clonazepam) Os benzodiazepínicos aumentam a afinidade do GABA pelo receptor de GABA, e intensificam a regulação do canal de GABA, na presença de GABA, aumentando, assim, o influxo de Cr através do canal (ver Cap. 11). Essa ação tem o duplo efeito de suprimir o foco da convulsão (através da elevação do limiar do potencial de ação) e de fortalecer a inibição circundan- te. Por conseguinte, os benzodiazepínicos, como o diazepam, o lorazepam e o midazolam, são particularmente apropriados para o tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. Entretanto, os benzodiazepínicos causam efeitos adversos proeminentes, incluindo tontura, ataxia e sonolência. Por con- seguinte, esses fármacos são tipicamente utilizados apenas para interrupção aguda das convulsões. O clonazepam é singular entre os benzodiazepínicos, visto que pode inibir as correntes do canal de Ca” do tipo T em pre- parações in vitro de circuitos tálamo-corticais. O clonazepam in vivo atua especificamente sobre os receptores de GABA, no núcleo reticular (Fig. 14.5B), aumentando a inibição nesses neurônios e “desativando” essencialmente o núcleo. Através dessa ação, o clonazepam impede a hiperpolarização do tálamo mediada pelo GABA e, portanto, inativa indiretamente o canal de Ca? do tipo T, que se acredita seja o canal responsável pela geração das crises de ausência (ver anteriormente). Todavia, a exemplo do diazepam, o uso do clonazepam é limitado em virtude de seus efeitos colaterais extensos. O clonazepam é o quarto fármaco de escolha no tratamento das crises de ausência depois da lamotrigina. Barbitúricos (Fenobarbital) O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor de GABA, e, portanto, potencializa a ação do GABA endógeno ao aumentar acentuadamente a duração de abertura dos canais de CI. Na presença de fenobarbital, ocorre um influxo muito maior de íons Cl- para cada ativação do canal (ver Cap. 11). Os barbitúricos também exibem atividade agonista fraca no canal de GABA,, favorecendo, talvez, a capacidade desse fármaco de aumentar o influxo de CH-, Esse aumento da inibição mediada pelo GABA, semelhante ao dos benzodiazepínicos, pode expli- car a eficiência do fenobarbital no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. Ao contrário dos benzodiazepínicos, que são algumas vezes úteis no tratamento das descargas de ponta e onda da crise de ausência, os barbitúricos podem, na verdade, exacerbar esse tipo de convulsão. Essa exacerbação pode ser causada por dois fatores importantes. Em primeiro lugar, os barbitúricos atuam em todos os receptores de GABA,. Embora os benzodiazepíni- cos aumentem seletivamente a inibição mediada pelo GABA no núcleo reticular, os barbitúricos potencializam os receptores de GABA, tanto no núcleo reticular quanto nas células retransmis- soras talâmicas. É importante assinalar que este último efeito intensifica as correntes de cálcio do tipo T que são responsáveis pela crise de ausência (Fig. 14.5B). Em segundo lugar, ao con- trário dos benzodiazepínicos, que são potencializadores pura- mente alostéricos da atividade GABA endógena, os barbitúricos também podem atuar sobre o canal de GABA, na ausência do ligante nativo. Esta última propriedade pode atuar aumentando a atividade inespecífica dos barbitúricos. O fenobarbital é utilizado primariamente como fármaco alternativo no tratamento das convulsões parciais e tônico-clô- nicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos pronunciados, o uso clínico do fenobarbital diminuiu com a disponibilidade de medicações antiepilépticas mais efetivas. FÁRMACOS QUE INIBEM OS RECEPTORES DE GLUTAMATO Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os efeitos do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do SNC (ver Cap. 11). De modo não surpreendente, a ativação excessiva das sinapses excitatórias constitui um componente essencial da maioria das formas de atividade convulsiva. Numerosos estu- dos utilizando modelos animais demonstram que a inibição dos subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode ini- bira geração da atividade convulsiva e proteger os neurônios da lesão induzida pela convulsão. Entretanto, nenhum dos antago- uistas específicos e potentes dos receptores de glutamato tem sido utilizado clinicamente de modo rotineiro para o tratamento das convulsões, devido a seus efeitos adversos inaceitáveis sobre o comportamento. Felbamato O felbamato possui uma variedade de ações, incluindo a ini- bição dos receptores NMDA. Parece que esse fármaco possui alguma seletividade para os receptores NMDA que incluem a Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica Anormal no Sistema Nervoso Central | subunidade NR2B. Como essa subunidade particular do recep- tor não é expressa de maneira ubíqua no cérebro, o antagonismo dos receptores NMDA pelo felbamato não é tão disseminado quanto aquele observado com ontros anta gonistas NMDA. Essa seletividade relativa pode explicar por que o felbamato carece dos efeitos adversos comportamentais observados com o uso dos outros agentes. O felbamato é um agente antiepiléptico extremamente potente e também possui o benefício adicional de não apresentar os efeitos sedativos comuns a muitos ontros fár- macos utilizados no tratamento da epilepsia. Entretanto, pouco depois de sua disponibilidade para uso geral, foi constatado que o felbamato esteve associado a certo número de casos de anemia aplásica fatal e insuficiência hepática, de modo que, hoje em dia, seu uso está essencialmente restrito a pacientes com epilepsia extremamente refratária. EH Conclusão e Perspectivas Futuras Nesses últimos anos, os progressos no conhecimento da fisiolo- gia e da fisiopatologia da sinalização neuronal no SNC levaram a uma compreensão mais profunda dos agentes antiepilépticos (AAE) atuais, bem como ao planejamento e à descoberta de novos agentes. Em condições fisiológicas, a inativação dos canais de Na” e a inibição circundante mediada pelo GABA impedem a propagação rápida e descontrolada da atividade elé- trica. Entretanto, existem numerosas alterações potenciais no cérebro que podem enfraquecer essas forças inibitórias, como lesão e degeneração dos neurônios GABAérgicos, gradientes iônicos anormais induzidos por lesões expansivas e mutações gênicas que alteram a função dos canais. Os AAE descritos neste capítulo restauram a capacidade inibitória inerente do cérebro. Incluem fármacos como a feni- 213 toína, que aumenta a inativação dos canais de Na”, bem como fármacos como o clonazepam, que aumenta a inibição mediada pelo GABA. Classes mais novas de AAE que recentemente passaram a ter aplicação clínica ampliaram esse repertório, atu- ando não apenas no sentido de diminuir a descarga em raja- das dependente de Na e a inibição mediada pelo GABA, mas também através da modulação do canal de Ca?* necessário para a liberação de neurotransmissor e a modulação de receptores excitatórios, como o receptor NMDA. Apesar da maior compreensão dos mecanismos de certos tipos de convulsões, a eficácia de muitos dos agentes anticonvul- sivantes é apenas parcialmente explicada pelo seu perfil mole- cular conhecido. Por conseguinte, as decisões atuais quanto ao tratamento são freqiientemente orientadas mais por exemplos empíricos do que por mecanismos moleculares conhecidos. À medida que aumentam os conhecimentos sobre os mecanismos de vários tipos de convulsões e agentes anticonvulsivantes, será cada vez mais possível a aplicação de uma farmacologia mais racional e baseada nos mecanismos de ação. E Leituras Sugeridas Lowenstein DH. Seizures and epilepsy. In: Harrison' principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw Hill; 2004. (Dis- cussão do uso clínico dos agentes antiepilépticos.) Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci 2004;5:553-564. (Biologia celular dos agentes antiepilépticos e seus alvos.) Westbrook GL. Seizures and epilepsy. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Principles of neural science. 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2000. (Descrição detalhada da sinalização elétrica normal e da fisiopatologia das crises convulsivas.) Capítulo Quatorze 214 ootoudpea opioy opa vprurxassojo vp stodop vionasne ap sasio sep omauryen o vred eajosso op oseunvy onoaia) op es-vjer) 'seotdye vongsne ap Sasuo sep ouauejen ou vanojo 9 moquiv) emrdinoney y seomojo -00119) 9 srerored soosnanoo sep ojtsureyer ou emdozewegreo vam) OpstA “etongjonos “ensejo “emajnexe muapoor8um “mispuum “notypdau 2s0400u “asso pmpow vp opssosdns “mouxoy vopuuapido asmo400u “uosuyor (WEI Sxog 194) | 1modiq orgs svordie vronasue ap sosuo vp o emonuay vp on vAnenoe eum imnsuoo entiinonrey y emtBimone] v opeprpqrsuasiadir -SUDADIS PP OUOJPIS SeotnO|o-00t0Q) 9 Sretarvd soosjnanoo eutitnome AIM) OrstA “omiejstm “oesnynoo 'emajuexo “penone opsserd vp epeprqet apoprnxogosfou sIwonojod sesomouror po sogóviojn! oo Saynotovd “ogundoy 'mufuod HAVIS vred entojtuaj v enb op ajuessaana ste eqjooso vma imnsuoo “putoojvoo dy “Dito spuoday enidozemegueo v 1eom] omsIjoquem nas op apnjta wa “motor pousaprdo tp Or Sasop Seuva ouro) ajnorord 0 onb oputêixo 'ostugro a spo soou “uosujop-suz421s ojnourejen) oo vpiznpos 9 emdozemeques vp vpra-vrom y ap omosprs “song (sexaduos “pnorguosorap oonbojg & sojduns) siwrarvd soosjnanoo se tired vijooso op ot] vosso eInpotu vp oessaidap ap eHoistH “rruodoona] “vino dopooquiou oomo3m op wipenon oip9s ap stenvo sop ovpiadnos: e opueprejos eme moquiey aseprxo emuvonom “asopoomunio — (LET SxOg 194) | rmodiq arq “emdozemegreorxodo- TT '0 é “emidozemegueo vp onjoquem wn vp sexoprqumr ap ameyrmosnos osn “moispjdo muuomy — sesmojo-001n0) 9 sreiared soosjnanoo vundozemequeo sostoape sojtajo op os op omowne anonbosuos mos 'seonpustd ssoóenuaonos sep SooSpioje Sopuer3 wo Je)jnsar mopod ssop ens tm sesuepam senonbad enb opou ap “OSpa emaIsIS O eimes emonnay “see Stem sasop wo “U bZ ap 9 vpra-mow v “Sasop sexteq ui emuejava o emtpiatab 'srero sremotodoonoonne “emo pejou “edoposo| 'entdinone| “emjotorxop “emuodsojoto “emdozemeqres ep omsioquam 0 ejtomne entonnoy y sonossorê soowpreo Tenquegonay o emdozemeqreo vjod sopram p suor sobem 'oUSMASI sorpisooj3 10d sepizapar serumury Oes emONto) Sp Sia SO “epizernos! o ojeuregjey “urenyjnssip qearênos visejdiodiy epruremeooid “em promo “Jornsjneiojo ojod sopejnoune ors emojnay op “oesnjnoo “orsenoprooom no eurvoopi v tapuodsos ora StoAIm SO :ton|om! 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Sessop sojdutaxo SO “Sostunvy “owbesu 'enceyy enb sarenotnos seruntuy samno op owsoquem op omoune mo rejnsar opuapod 'pyg Douxoy votuuzpido wipemoN omos “Spa OuoIono op seunzuo seuva nznpu opod woqure, astosoou “uosugor visdurejos monto] y “emonno) op Sesnpustd soosumnsonoo se rmurump -suaaosg ap omospus v woo Sepraotovjar soosjnanoo no Jenomnt wopod semizno sesso 10d sopra oque oes onb surepy-sayois ap auorpms “onydow “vousp|gojpBom svondoprdo Sostunv sonno “OShd Ouaroono Op 61% Ud 2 TDT neiê ontoo1o) op no opunãas ap Ay otenbojq muuoum muodopooquos -ovu ssosnanos “oondojrdo jeuu op vjod epezgoquow 9 entojnoy y oonvdom ousmoquom nos “vs ou op otanbolq fesnus epreorperg putadopound 'muodomo — oprsa “(seotuo|o-00rn9n) seuepunoos ap Sparta wo Sort) Sosoraunu too SG viajn! entonto) emojnepra e opepinqisuasiadrr “osopoopmuniSy — sepeziuonol o sivtared ssosjnanoo eujonuag EE L LA eo) [emU32 OSOAMBN BUBJSIS OU [BUMOUY PIIJ9]3 OBSSIWISULIOINAN EP eI3Ojo2eunes +] ojnyde wo ojos sod opojnãoa jouoamou o1pos op jouno op osn op oyo pudop otonhoig op Spanaso Dotup|o OPsstusungoamou » moqug — omstunooJy OIAOS 3 SIVNVD SOQ SINOGISINI ET RED) ELSE A] Eee ei [A] (o) fo TEA Ro |