Diagnóstico, Avaliação e Terapêutica da Hipertensão Pulmonar, Notas de estudo de Enfermagem

Baixe Diagnóstico, Avaliação e Terapêutica da Hipertensão Pulmonar e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! Diagnóstico, Avaliação e Terapêutica da Hipertensão Pulmonar Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia Coordenador Jorge Ilha Guimarães Editor Antonio Augusto Lopes Unidade Clínica de Cardiologia Pediátrica e Cardiopatias Congênitas do Adulto Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP Setembro / 2005 Editores associados: § Dra. Vera Demarchi Aiello Laboratório de Patologia, Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP, São Paulo § Prof. Dr. Antonio Carlos C. Carvalho, Dr. Dirceu Rodrigues Almeida Disciplina de Cardiologia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, São Paulo § Prof. Dr. Eulógio Emilio Martinez Filho Dr. Luiz Junya Kajita Dr.Jamil Ribeiro Cadê Serviço de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista, Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP § Dra. Alessandra Costa Barreto Unidade Clínica de Cardiologia Pediátrica e Cardiopatias Congênitas do Adulto, Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP § Dr. Jorge Yussef Afiune Unidade de Terapia Intensiva Neonatal e Pediátrica da Unidade Clínica de Cardiologia Pediátrica e Cardiopatias Congênitas do Adulto, Instituto do Coração (InCor) – HC- FMUSP § Prof. Dr. Fabio Biscegli Jatene Dr. Wanderley Marques Bernardo Dra. Rosangela Monteiro Prof. Dr. Mário Terra Filho Serviço de Cirurgia Torácica ICHC-InCor e Disciplina de Pneumologia – HC-FMUSP § Dr. Ricardo Fonseca Martins Unidade Clínica de Cardiologia Pediátrica e Cardiopatias Congênitas do Adulto, Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP § Dr. José J. Camargo Dra. Gisela M.B. Meyer Serviço de Transplante Pulmonar – Hospital Dom Vicente Scherer – Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre-RS Apresentação Se pudéssemos resumir a década de 90 com relação aos conhecimentos relacionados com a circulação pulmonar e a hipertensão arterial pulmonar, diríamos que no início, houve grandes avanços em epidemiologia, etiopatogenia, biopatologia, conhecimento de história natural, fatores de risco e formas convencionais de tratamento. A segunda metade da década, foi caracterizada sobretudo pelos estudos de genética e pela aquisição de novas opções de terapêutica medicamentosa. No final do século XX e início deste novo século, os conhecimentos em hipertensão arterial pulmonar evoluíram de maneira espantosamente rápida, notadamente em genética e terapêutica. Esta ocorrência motivou a organização do 3o consenso realizado em Veneza em 2003, apenas cinco anos distante do segundo (Evian, 1998), sendo que este último esteve 25 anos distante do primeiro (Genebra, 1973). É inegável o crescente interesse da classe médica pelo conhecimento da síndrome. Em nosso meio, a perspectiva de disponibilização de novas drogas para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar, contrasta com a quase total ausência de recursos farmacológicos até há bem pouco tempo. Acredito ser esta a principal razão do interesse progressivo dos colegas médicos pelo entendimento da doença. Hoje se sabe que a hipertensão pulmonar, em algumas de suas formas, está inquestionavelmente vinculada a um substrato genético. Após as verificações iniciais publicadas em 2000 e 2001 sobre o vínculo entre as mutações no gene que codifica para o BMPR2 e casos tanto isolados como familiares de hipertensão arterial pulmonar idiopática, outros genes tem sido investigados como possíveis desencadeadores ou modificadores da doença. Alguns desses genes, a exemplo do BMPR2 (bone morphogenetic protein type 2 receptor), são receptores pertencentes à super-familia TGFβ. Outros estão relacionados com a exacerbação da resposta hipertensiva, como é o caso do gene que codifica a proteina transportadora da serotonina (5-hidroxitriptamina) para o interior das células. Sabe-se por outro lado, que uma série de fatores podem deflagrar o aparecimento da hipertensão arterial pulmonar em indivíduos predispostos. São os assim chamados fatores de risco. Entre eles, destacam-se o uso crônico de anorexígenos orais, a infecção pelo vírus HIV, as doenças do tecido conectivo, a condição de hiperfluxo sangüíneo pulmonar decorrente de cardiopatias congênitas, as hepatopatias crônicas sobretudo associadas à hipertensão portal e a hipoventilação alveolar crônica causada por pneumopatias obstrutivas. Fica claro então, que a assim chamada hipertensão arterial pulmonar constitui uma síndrome com várias entidades de etiopatogenia aparentemente diversa, algumas com denominadores comuns, mas indubitavelmente de interesse multidisciplinar. Qualquer que seja o mecanismo ou mecanismos iniciadores, o curso evolutivo da hipertensão arterial pulmonar depende de uma série de fatores, alguns deles hoje conhecidos como complicadores. Grande parte dos assim chamados fatores complicadores, agravantes ou de progressão, está relacionada à extensão e gravidade da disfunção endotelial, que aqui se expressa por três eventos da mais alta relevância fisiopatológica: vasoconstrição, inflamação e trombose. A quase totalidade dos recursos terapêuticos que têm sido desenvolvidos para o tratamento da hipertensão pulmonar tem como alvo um ou mais desses três mecanismos. Novas drogas que se apresentarão no futuro, quase certamente terão características semelhantes. Destituídos de quaisquer intenções utópicas de abranger toda a extensão do problema, um grupo de colegas cujos nomes figuram na edição da presente diretriz, tentaram de maneira absolutamente dedicada, nos últimos dois anos, resumir alguns aspectos da doença que podem ser úteis à comunidade médica na avaliação e orientação de seus pacientes. Em meu modo de entender, todas as eventuais falhas e lacunas deixadas, estão justificadas diante da missão quase impossível de tornar compreensível um assunto cujo domínio nos dias de hoje apenas se inicia. Muito mais do que a tentativa de “resolver o problema”, a diretriz Avaliação, Diagnóstico e Terapêutica da Hipertensão Pulmonar representa a abertura de um caminho para constantes atualizações, onde todos os médicos de nossa comunidade são convidados a contribuir com suas valiosas críticas e experiências pessoais. Esta é a única forma de termos certeza de que no futuro nossa diretriz será útil e atual. Gostaria de finalizar esta apresentação, com um apelo à comunidade médica em relação à forma de encararmos a doença e em decorrência, nossa atitude. A hipertensão arterial pulmonar é uma síndrome complexa para a qual não existem esquemas simples de avaliação diagnóstica e orientação terapêutica. O diagnóstico através de um único exame seguido de prescrição do tratamento é uma atitude que hoje não se justifica em nenhuma circunstância. Os pacientes devem ser seguidos ou ao menos orientados por profissionais com experiência no manuseio da doença, devendo haver uma grande disponibilidade de cada um de nós para a discussão interativa de situações duvidosas. Assim, entendemos que de maneira semelhante ao que é preconizado em outras doenças, a condução dos casos deve seguir rigorosamente os princípios aprovados pela comunidade científica internacional. Prof. Dr. Antonio Augusto Lopes Atualização - 2004 Diante das rápidas modificações conceituais e de conduta prática em hipertensão pulmonar, sobretudo oriundas a partir do 3o Simpósio Mundial em Hipertensão Arterial Pulmonar, realizado em Veneza em 2003, cujo consenso foi publicado em junho de 2004, sentimo-nos no dever de introduzir algumas modificações na versão original da presente diretriz. Evidentemente, com o correr do tempo, far-se-á necessária a edição de uma versão amplamente revisada da mesma. Entretanto, as modificações que ora introduzimos são relativamente singelas e restritas, em sua maior parte a aspectos conceituais, confeção de algoritmos diagnósticos de mais fácil manuseio e explicitação de níveis de recomendação para alguns procedimentos. Julgamos que não se faz necessário proceder a uma completa revisão no presente momento, uma vez que em essência, a orientação diagnóstica e terapêutica pouco mudou. As modificações realizadas foram fruto da colaboração de alguns colegas já participantes e outros novos colaboradores. Neste sentido, gostaríamos de exteriorizar nossos agradecimentos às Dras. Ângela Bandeira e Sandra Matos (Recife) e à Dra. Maria Virginia Tavares Santana (São Paulo). Certos de que as alterações introduzidas estão de acordo com o que existe de mais recente na literatura sobre hipertensão pulmonar, esperamos em breve preparar uma versão completa e detalhada de toda a diretriz. Prof. Dr. Antonio Augusto Lopes Novembro de 2004 - 3 - A túnica íntima dessas artérias é bastante delgada, constituída por uma camada única de células endoteliais e quantidade mínima de matriz extracelular. Separando as túnicas íntima e média existe a chamada lâmina elástica interna. Trata-se de estrutura laminar fenestrada, que permite focalmente o contato de células musculares lisas da média com as endoteliais, além da passagem de substâncias e mesmo de células entre as duas camadas, processo importante na adaptação a estímulos de diversas naturezas. Identifica-se ainda uma lâmina elástica externa, também fenestrada, delimitando externamente a camada média e separando-a da túnica adventícia. As arteríolas ramificam-se para constituir a rede de capilares alveolares. Estes são vasos constituídos apenas por células endoteliais, as quais são separadas das células epiteliais alveolares apenas por duas camadas de membrana basal, o que constitui a chamada membrana respiratória. Focalmente, na parede capilar, existem células chamadas transicionais ou pericitos, com capacidade contrátil. Grupos de capilares unem-se para constituir as vênulas. Estas também apresentam parede muscular, porém menos desenvolvida que a das arteríolas, situando-se longe do eixo constituído pelos bronquíolos, dirigindo-se para os septos interlobulares. Aí constituem as veias, em geral de maior diâmetro que as artérias correspondentes e com uma única lâmina elástica, a interna. 1.2. Desenvolvimento normal dos vasos desde o nascimento O aspecto dos vasos pulmonares observado ao nascimento difere do encontrado no adulto, tanto pela estrutura como pela quantidade. O ambiente de baixa saturação de O2 a que é submetido o feto faz com que os vasos de resistência pulmonares, já completamente muscularizados, permaneçam em um estado de constrição fisiológica. Assim, ao nascimento, as arteríolas pré-acinares mostram túnica média espessa, com porcentagem de espessura da parede atingindo 20% do diâmetro total do vaso. O início dos movimentos respiratórios promove, pela própria expansão da caixa torácica, um recrutamento de arteríolas menores que estavam fechadas na vida fetal, com conseqüente redução abrupta da resistência vascular pulmonar. Além disso, o aumento da saturação sangüínea de oxigênio pelas trocas gasosas com o ar ambiente faz com que haja um relaxamento das artérias maiores, muscularizadas. Isso promove uma redução ainda maior da resistência vascular, progressiva até cerca de oito semanas de vida. - 4 - Paralelamente às alterações descritas acima, ocorrem modificações na estrutura dos vasos, visto que os ramos mais periféricos, não muscularizados no feto, transformam-se em muscularizados, através da diferenciação de células precursoras da parede em células musculares lisas. A esse processo costumamos chamar de muscularização distal fisiológica das arteríolas pulmonares e se completa por volta dos cinco anos de idade, quando a quase totalidade das arteríolas presentes nas paredes alveolares apresentam uma túnica média distinta (1). Também o restante do parênquima sofre transformações, com progressivo aumento numérico dos alvéolos, acompanhado por um incremento numérico das arteríolas. Esses aumentos não são proporcionais, sendo que a avaliação quantitativa mostra uma relação de 20 alvéolos para uma artéria no recém-nascido e de 10 alvéolos por artéria no pulmão já desenvolvido de adolescentes e adultos (2). Cerca de 2/3 dos vasos pulmonares periféricos, entretanto, desenvolvem-se nos primeiros dois anos de vida e o 1/3 restante aparece até os 5 anos, aproximadamente. 1.3. Remodelamento patológico 1.3.1. Reação geral dos vasos e lesões oclusivas da íntima Frente a estímulos injuriantes de diferentes naturezas, os vasos pulmonares sofrem alterações, conhecidas genericamente como “remodelamento patológico da circulação”. De forma geral, esses vasos reagem patologicamente da mesma forma que os demais vasos sistêmicos (3). Aparentemente as células endoteliais apresentam papel fundamental na mediação da resposta vascular (4), produzindo susbstâncias como citocinas e fatores de crescimento que levam a grandes alterações nas células musculares lisas da túnica média. Instala-se um processo de aumento de espessura dessa camada (Figura 2), com hipertrofia das suas células além de aumento na deposição de componentes da matriz extracelular como colágeno, elástica e proteoglicanos (5,6). O vaso fica então mais resistente e reativo. Morfologicamente observou-se experimentalmente e em humanos, que também ocorre aumento na área da túnica adventícia, pela deposição de colágeno e fibras elásticas e pelo aumento da celularidade (7,8). Essas modificações parecem ser paralelas e dependerem do grau de espessura da média. As conseqüências dessa alteração não são entendidas - 5 - completamente, mas admite-se que o aumento da camada adventícia possa atuar como coxim para absorver a maior pressão presente no território arterial. Figura 2 - Fotomicrografia de artéria pré-acinar com hipertrofia da túnica média e espessamento fibroso da adventícia. Coloração de Verhoeff para fibras elásticas, contracorada pelo van Gieson. Objetiva 20x. Além disso, as células musculares lisas da túnica média sofrem outro tipo de modificação, crucial para que possam produzir substâncias como as da matriz extracelular: é o processo de desdiferenciação, onde passam do fenótipo contrátil para o secretor. Esse processo é também mediado pelos mesmos fatores de crescimento gerados nas células endoteliais e pode ser evidenciado morfologicamente pelo aumento das organelas responsáveis pela síntese protéica e pela diminuição da concentração da actina específica do músculo liso ou α1 actina (Figura 3) (9). As próprias células musculares lisas também geram substâncias promotoras de proliferação celular, atuando de forma autócrina e parácrina. Produzem ainda metaloproteinases, que quebram as proteínas da matriz extracelular e propiciam a migração de algumas das células desdiferenciadas para a túnica íntima, através de espaços criados na lâmina elástica interna. Uma vez na íntima, essas células desdiferenciadas, chamadas por alguns de ‘miofibroblastos’, acabam por promover a oclusão parcial ou total da luz vascular por deposição de proteínas da matriz (Figura 4). - 8 - 1.3.3. Lesões dilatadas Essas lesões, também chamadas de “complexas”, caracterizam-se por apresentarem dilatação da parede arterial. Podem aparecer sob duas formas: plexiformes e angiomatóides. A lesão plexiforme (Figura 6) é constituída por um aglomerado ou tufo de células endoteliais que delimitam capilares. Esse tufo ocupa em geral a luz de uma artéria dilatada, aparecendo preferencialmente em locais de bifurcação. A patogenia desse tipo de lesão é controversa. Admite-se que seja conseqüência da reparação de um processo de necrose fibrinóide da parede, que será descrito abaixo. Já a lesão angiomatóide (Figura 7), caracteriza- se pela presença de numerosos vasos de diferentes diâmetros, congestos e com paredes delgadas, circundando uma artéria muscular. O arranjo lembra o de uma neoplasia vascular, um angioma. Figura 6 - Lesão plexiforme (setas) no interior de ramo arterial dilatado. Hematoxilina-eosina, objetiva 10x. - 9 - Figura 7- Lesão angiomatóide, mostrando vasos dilatados agrupados. Hematoxilina-eosina, objetiva 20x. 1.3.4. Necrose fibrinóide ou arterite necrotizante Outro tipo de lesão sem patogênese definida, a necrose fibrinóide, acomete a totalidade ou apenas um segmento de uma artéria muscular (Figura 8). Quando o acometimento é extenso, em geral existe infiltrado inflamatório rico em polimorfonucleares neutrófilos. Acredita- se, como já mencionado anteriormente, que a reparação desse tipo de lesão leve ao aparecimento das lesões dilatadas descritas acima. Figura 8 - Artéria muscular pré-acinar apresentando difusa necrose fibrinóide da túnica média (setas). Hematoxilina- eosina, objetiva 10x. - 10 - 1.3.5. Infiltrado inflamatório na adventícia e na parede de vasos Cada vez mais se acumulam evidências de que a inflamação tem algum papel no desenvolvimento e manutenção das lesões morfológicas das artérias nos casos de hipertensão pulmonar de diferentes etiologias (10,11). De fato, principalmente nos casos da chamada “hipertensão pulmonar primária”, mas também nos que acompanham outras condições, encontram-se focalmente lesões do tipo arterite, caracterizadas pela presença de infiltrado inflamatório misto (linfócitos, histiócitos e polimorfonucleares) permeando a parede do vaso (Figura 9). Admite-se que citocinas liberadas pelas células inflamatórias participem no processo de remodelamento vascular, promovendo proliferação celular. Nas lesões plexiformes esse fenômeno foi também relatado. A presença de inflamação levanta o questionamento sobre a participação de agentes infecciosos na patogênese da doença, como se admite nos casos de hipertensão pulmonar que acompanham a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (12). Figura 9 - Artérias mostrando inflamação da parede. Em A, observa-se difuso infiltrado de mononucleares nas três túnicas (Hematoxilina-eosina). Em B, marcação imunohistoquímica para macrófagos, mostrando células positivas na adventícia do vaso. 1.3.6. Lesões em veias e linfáticos Também veias, vênulas e linfáticos pulmonares podem estar alterados em situação de hipertensão pulmonar. Esse acometimento é característico dos casos de “hipertensão pulmonar passiva”, onde ocorre dificuldade no efluxo venoso pulmonar seja por lesões em valvas cardíacas, disfunção ventricular esquerda ou ainda obstruções congênitas ou adquiridas no trajeto das veias pulmonares. As veias, vasos que normalmente mostram luz ampla e paredes mais delgadas que as artérias, nessa condição costumam apresentar espessamento de sua - 13 - Figura 12 - Hilo pulmonar seccionado, onde se observa grande trombo (T) ocluindo completamente a luz da artéria pulmonar. Figura 13 - Fotomicrografia de artéria pulmonar periférica com trombose recanalizada (“colander lesions”). Note que a túnica média é delicada e que há numerosos espaços vasculares preenchidos por hemácias. Verhoeff contracorado com van Gieson, objetiva 40x. - 14 - 1.3.8. Granulomas A esquistossomose mansônica é uma das causas de hipertensão pulmonar a ser considerada em pacientes provenientes de áreas endêmicas. Admite-se que as lesões sejam uma conseqüência da embolização de ovos dos vermes que vivem nas veias mesentéricas, através de um curto-circuito (veias mesentéricas-veias sistêmicas) que se estabelece pela presença de hipertensão portal. Ocluindo as artérias periféricas, esses ovos promovem uma reação granulomatosa local, característica da doença (13). Todavia, sabemos que a hipertensão portal por si só é uma condição associada à hipertensão pulmonar, como observado na cirrose de diversas etiologias, motivo pelo qual se deve especular se a oclusão vascular por embolia de ovos é um fator secundário na patogênese da hipertensão pulmonar que acompanha a esquistossomose. 1.3.9. Infiltração neoplásica Ocasionalmente podem se desenvolver lesões obstrutivas da parede de artérias pulmonares no contexto de uma linfangite carcinomatosa pulmonar (14). A infiltração neoplásica, quer venha por via sanguínea através da luz da artéria ou linfática, nesse caso invadindo primeiramente a adventícia, promove espessamento da parede (Figura 14), com proliferação fibrosa reacional da íntima, levando a oclusão e quadro hemodinâmico de hipertensão pulmonar. Figura 14 - Artéria pulmonar periférica mostrando parede infiltrada em todas as suas túnicas por células neoplásicas isoladas ou em grupos (adenocarcinoma gástrico). Hematoxilina-eosina, objetiva 16x. - 15 - 1.4. Classificação histológica das lesões Na década de 1950, quando a cirurgia cardíaca se iniciava como perspectiva real de tratamento dos defeitos cardíacos congênitos, Donald Heath e Jesse Edwards (15) propuseram um sistema de classificação qualitativa das lesões morfológicas de hipertensão pulmonar. Em graus de I a VI, distribuíram as lesões em uma ordem que acreditavam ser evolutiva. Grau I = Hipertrofia da túnica média Grau II = Hipertrofia da túnica média acompanhada de espessamento intimal Grau III = Espessamento intimal com fibrose oclusiva da luz vascular Grau IV = Lesões plexiformes Grau V = Lesões angiomatóides Grau VI = Arterite necrotizante Muitas décadas depois reconhecemos que há certas limitações nesse sistema, principalmente se usado na avaliação de biópsias pulmonares. Em primeiro lugar, as lesões mais graves aparecem de forma esparsa e portanto, uma pequena amostra pode não ser representativa do verdadeiro grau de doença. Além disso, diversas tentativas de correlacionar grau histológico com gravidade clínica ou hemodinâmica da doença não foram bem sucedidas. Outro sistema de classificação foi concebido, por Rabinovitch (16) e colaboradores, visando à quantificação das lesões mais precoces como hipertrofia da túnica média e número de artérias periféricas, porém com aplicação mais restrita aos casos de alterações secundárias a defeitos cardíacos congênitos. Essa classificação será abordada em detalhes no capítulo sobre hipertensão pulmonar em cardiopatias congênitas. 1.4.1. Classificação das lesões morfológicas na hipertensão pulmonar primária Define-se hipertensão pulmonar primária como uma condição clínica e hemodinâmica de elevação persistente da pressão na artéria pulmonar, sem causa aparente. É importante frisar que não há lesão morfológica patognomônica dessa condição. A apresentação histológica é variável, distinguindo-se grupos de doentes com determinadas formas de lesão (17), como se segue: - 18 - Referências Bibliográficas 1. Hislop A, Reid L. Pulmonary arterial development during childhood: branching pattern and structure. Thorax 1973, 28:129-135. 2. Haworth SG, Hislop AA. Pulmonary vascular development: normal values of peripheal vascular structure. Am J Cardiol 1983; 52:578-583. 3. Newby AC, Zalstsman AB. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol 2000; 190:300-309. 4. Tuder RM et al. The pathobiology of pulmonary hypertension. Endothelium. Clin Chest Med 2001; 22:405-418. 5. Rabinovitch M. Pathobiology of pulmonary hypertension. Extracellular matrix. Clin Chest Med 2001; 22:433-449. 6. Rabinovitch M. Pulmonary hypertension: pathophysiology as a basis for clinical decision making. J Heart Lung Transpl 1999; 18:1041-1052. 7. Stenmark KR, et al. Severe pulmonary hypertension and arterial adventitial changes in newborn calves at 4300 m. J Appl Physiol 1987; 62:821-830. 8. Chazova I, et al. Pulmonary artery adventitial changes and venous involvement in primary pulmonary hypertension. Am J Pathol 1995; 146:389-397. 9. Aiello VD, et al. An immunohistochemical study of arterial lesions due to pulmonary hypertension in patients with congenital heart defects. Cardiol Young 1994; 4:37-43. 10. Meyrick B, Brigham KL. Repeated Escherichia coli endotoxin-induced pulmonary inflammation causes chronic pulmonary hypertension in sheep. Structural and functional changes. Lab Invest 1986; 55:164-176. 11. Tuder RM, et al. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am J Pathol 1994; 144:275-285. 12. Mesa RA, et al. Human immunodeficiency virus infection and pulmonary hypertension: two new cases and a review of 86 reported cases. Mayo Clin Proc 1998; 73:37-45. 13. Guimarães A, Guimarães I. Pulmonary Schistosomiasis. In: Sharma OP, Ed. Lung disease in the tropics. Marcel Dekker, Inc., New York, 1991, pp. 319-339. 14. Aiello VD, et al. Severe pulmonary hypertension due to carcinomatous lymphangitis of the lungs associated with unsuspected gastric cancer. 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Carvalho, Dirceu Rodrigues Almeida, Antonio Augusto Lopes A hipertensão pulmonar é um achado freqüente sendo conseqüência de uma série de patologias que afetam o coração esquerdo, a drenagem venosa pulmonar, a circulação arterial pulmonar, sendo conseqüência também de doenças pulmonares que afetam o interstício e parênquima pulmonar (1). A simples presença de hipertensão pulmonar na vigência de qualquer cardiopatia ou pneumopatia está associada a um pior prognóstico e aumenta o risco de eventuais intervenções terapêuticas (2). Com a possibilidade de um diagnóstico preciso através de métodos não invasivos como a ecocardiografia bidimensional com Doppler a hipertensão pulmonar tem-se tornado um diagnóstico muito comum na prática clínica, porém, sua interpretação, diagnóstico etiológico e abordagem terapêutica continuam sendo um desafio para o clínico. Ressaltamos que tem havido muitos progressos no conhecimento dos mecanismos fisiológicos e etiopatogênicos que envolvem a hipertensão pulmonar, porém não em consensos e recomendações numa abordagem terapêutica mais ampla, existindo falta de conhecimentos em várias áreas envolvidas no problema (3). As recomendações existentes foram elaboradas originalmente para os pacientes com hipertensão pulmonar primária, porém estas devem ser consideradas no tratamento de outras modalidades de hipertensão pulmonar. Neste contexto é de grande importância a avaliação hemodinâmica para diagnóstico, a determinação etiológica e dirigir o tratamento para os mecanismos hemodinâmicos envolvidos na hipertensão pulmonar (4). 2.1. Definição e classificação Hipertensão pulmonar é uma condição patológica e está presente quando a pressão sistólica pulmonar e pressão média excedem 30 e 25 mmHg respectivamente em repouso ou quando a pressão sistólica pulmonar excede 35 mmHg e a pressão média pulmonar é superior a 30 mmHg durante o esforço (5). Cabe ressaltar que em idosos a pressão arterial pulmonar pode ser mais elevada, principalmente durante o esforço, mesmo na ausência de qualquer patologia (4). Por se tratar de um diagnóstico hemodinâmico, a sua interpretação e valorização tem que ser considerada nesta perspectiva, pelas suas implicações terapêuticas. A hipertensão pulmonar é habitualmente classificada segundo a etiologia em primária e secundária, sendo - 23 - congênita com síndrome de Eisenmenger. Cianose diferencial pode sugerir canal arterial hipertenso. Desdobramento de 2a bulha, com P2 aumentado, cianose e baqueteamento, sugerem defeito do septo atrial com síndrome de Eisenmenger. Sopros podem ainda indicar estenose mitral, insuficiência mitral, obstrução da via de saída ao ventrículo esquerdo (estenose aórtica, sub-aórtica ou supra-aórtica), causando hipertensão pulmonar pós-capilar. Ausculta de sibilos, roncos, estertores secos pode sugerir doenças pulmonares (bronquite, enfisema, asma, fibrose pulmonar). Fenômeno de Raynaud, lesões cutâneas e artrites podem sugerir colagenoses. Sinais de hepatopatia crônica podem sugerir síndrome hepatopulmonar ou etiologia esquistossomótica. 2.3. Exames laboratoriais Todos os pacientes com suspeita de hipertensão pulmonar, após minuciosa anamnese e exame clínico deverão ser submetidos a uma série de exames complementares com o objetivo de confirmar a hipertensão pulmonar, avaliar sua severidade, repercussões clínicas, caracterização hemodinâmica e principalmente estabelecer a etiologia e permitir o planejamento terapêutico (6,7). As figuras 1 e 2 resumem a seqüência de procedimentos diagnósticos que devem ser realizados em pacientes com suspeita de hipertensão pulmonar (Figura 1) ou com hipertensão pulmonar manifesta, evidente (Figura 2). Os algoritmos apresentados, estão de acordo com o consenso de Veneza, 2003 (6). - 24 - Figura 1 – Seqüência de procedimentos diagnósticos em presença de hipertensão pulmonar provável ou discreta Figura 2 - Seqüência de procedimentos diagnósticos em presença de hipertensão pulmonar manifesta, sintomática SintomasIncidental “Screening” História, EF Resultados Positivos PSVD ≥ 50 Vel RT ≥ 3.4 NYHA I Exs. Negativos PSVD < 36 Vel RT < 2.8 HAP Ausente Resultados discrepantes PSVD ? ou 36-50 Vel RT 2.8-3.4 PSAP 35-45 PMAP 25-35 Outras causas p/ sintomas e alt. exames PSAP < 35 PMAP < 25 Pesquisar todas as etiologias HAP Reavaliação 1 ano Cate direito Suspeita HAP Rx, ECG, Eco TT NYHA II-IV Resposta ao exercício Eco, Ergoespirometria Dist. sono SpO2 basal, exercício P. função pulmonar Auto-anticorpos Trombofilia HIV A v a l i a ç ã o O b r i g a t ó r i a Tomo AR DPI, DVOP USG abdome Eco TT, TE D. Coração E “Shunts” D. Cardíaca Avaliação funcional (capacidade física) Ventilação / perfusão Def. seg. ou subseg. Def . seg. ou subseg. + TOMO Angio Pulm. TEP Estudo hemodinâmico PSAP < 35 PMAP < 25 PSAP 35-45 PMAP 25-35 PSAP > 45 PMAP > 35 Condutas apropriadas ou reavaliação 1 ano Estudo com vasodilatadores - 25 - 2.3.1. Eletrocardiograma O padrão característico são os sinais de sobrecarga de câmaras direitas, desvio do eixo de QRS para direita (>90o), bloqueio de ramo direito, ondas R amplas em V1, V2 e profundas em V5, V6 com alterações da onda T e segmento ST. A análise cuidadosa do ECG pode sugerir algumas etiologias para hipertensão pulmonar como estenose mitral, cardiopatias congênitas e miocardiopatias. 2.3.2. Radiografia de Tórax A radiografia de tórax é de grande importância em reforçar o diagnóstico de hipertensão pulmonar demonstrando aumento das cavidades direitas, aumento da artéria pulmonar, com atenuação ou desaparecimento dos vasos pulmonares na periferia. A análise do padrão de fluxo pulmonar pode sugerir as cardiopatias de hiperfluxo ou eventual dificuldade de drenagem venosa pulmonar. A radiografia é de grande valia para afastar ou sugerir causas pulmonares como a DPOC, fibrose pulmonar, doença intersticial e doenças granulomatosas. 2.3.3. Prova Ventilatória Exame de grande importância na avaliação da função pulmonar, obstrução de vias aéreas, capacidade de difusão, hipoxemia e hipercapnia que chamam atenção para as doenças parenquimatosas ou bronquiolar pulmonar (3). Na hipertensão pulmonar pré-capilar ou pós- capilar a prova de função pulmonar habitualmente demonstra um componente restritivo leve e reduzida capacidade de difusão do CO2. 2.3.4. Polissonografia Tem grande utilidade na avaliação de pacientes com possível doença apnéica do sono ou síndromes de hipoventilação alveolar acompanhadas de hipertensão pulmonar, permitindo a quantificação do índice de apnéia e grau de insaturação periférica. 2.3.5. Cintilografia de ventilação/perfusão pulmonar Exame indispensável na avaliação de hipertensão pulmonar, permitindo a suspeita de hipertensão pulmonar secundária ao tromboembolismo pulmonar crônico, quando estamos diante de defeitos perfusionais lobares, segmentares e subsegmentares. Nestas circunstâncias, - 28 - Referências bibliográficas 1. Rich S, ed. Primary pulmonary hypertension. Executive Summary from the World Symposium. Primary Pulmonary Hypertension. France, 1998. http://www.who.int/ncd/cvd/pph-htm>. 2. Peacock AJ. Pulmonary circulation. Chapman e Hall – London, 1996, pp. 1-503. 3. Recomendations on the management of pulmonary hypertension in clinical pratice. British Cardiac Society Guidelines and Medical Pratice Committee, and approved by the British Thoracic Society and the British Society of Rheumatology. Heart 2001; 66:11- 13. 4. Chatterjee K, et al. Pulmonary Hypertension. Arch intern Med 2002; 162:1925-1933. 5. Rich S, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Int Med 1987;107:216-223. 6. Galiè N, Rubin LJ, eds. Pulmonary arterial hypertension. Epidemiology, Pathobiology, assessment, and therapy. JACC 2004; 43(Suppl S):1S-90S. 7. Almeida DR, e col. Hipertensão pulmonar primária. 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Através do recrutamento de capilares e arteríolas, o leito vascular pulmonar pode acomodar grandes volumes sanguíneos, com leve aumento na sua pressão arterial (1). Em condições de esforço físico, observa-se um aumento de até 50% do fluxo, sem grandes aumentos na pressão arterial pulmonar (PAP). Esta propriedade de recrutamento vascular se dá graças a sua formação anatômica e a interações bioquímicas das células endoteliais. Os vasos pré-capilares têm, a medida que se ramificam e diminuem de calibre, uma diminuição da camada elástica e perda da camada muscular, chegando às arteríolas acinares, providas de fina camada íntima e lâmina elástica única (2). Na íntima encontram-se as células endoteliais que são capazes de regular o tônus vasomotor, a síntese de substâncias fibrinolíticas, além de participar na permeabilidade vascular (3). O endotélio é responsável por diversos compostos vasoativos, alguns com função vasodilatadora como o óxido nítrico e as prostaciclinas, outros com função vasoconstrictora como a endotelina, a angiotensina II e os endoperóxidos. Anormalidades nesses complexos mecanismos reguladores podem resultar em aumento no fluxo sanguíneo e/ou na resistência vascular, gerando a hipertensão pulmonar (HP). Em indivíduos sadios e ao nível do mar, a pressão sistólica na artéria pulmonar (PAPs) é de 18 a 25 mmHg e a pressão média (PAPm) de 12 a 16 mmHg (1,4). A medida do gradiente transpulmonar normal (PAPm menos a pressão átrio esquerdo ou a pressão de oclusão pulmonar (wedge)) é de 9 mmHg; a resistência vascular pulmonar (RVP) normal é menor que 4 Unidades Wood (1 Unidade Wood = 80 dynas.s.cm-5) (4). Define-se HP quando a PAPm é superior a 25 mmHg em repouso, ou 30 mmHg durante esforço, ou quando a RVP é superior a 4 Unidades Wood, ou quando o gradiente transpulmonar é superior a 10-12 mmHg (4,5). Apesar de métodos não invasivos permitirem a inferência dos valores de pressão na artéria pulmonar, a definição de HP baseia-se em medidas de pressão diretamente da circulação pulmonar através do cateterismo cardíaco direito. Através do cateterismo, além da medida da - 30 - pressão de oclusão capilar pulmonar (wedge), pode-se calcular a resistência, o gradiente transpulmonar e o débito cardíaco; estudos angiográficos permitem a definição da anatomia cardíaca e a identificação shunts sistêmico-pulmonares. O cateterismo permite também avaliar a responsividade do leito sanguíneo frente a diversos estímulos farmacológicos, obtendo-se importantes informações prognósticas no paciente com hipertensão pulmonar (6). 3.1. Cateterismo cardíaco direito 3.1.1. Princípios Gerais A circulação pulmonar, assim como a sistêmica, obedece a princípios físicos que regem as características do fluxo sanguíneo entre a artéria pulmonar e as veias pulmonares e átrio esquerdo. Tais princípios são: a lei de Ohm e a relação de Poiseuille-Hagen (7). No caso da lei de Ohm, define-se que a resistência entre dois pontos ao longo de um tubo é igual a diferença de pressão entre esses pontos, dividida pelo fluxo. No caso do leito vascular pulmonar, sua resistência (RVP) será o quociente entre a diferença de pressão entre a artéria (PAP) e veia pulmonar (PVP), pelo fluxo sanguíneo pulmonar (Qp). (1) Para avaliar variações na PAP, a fórmula anterior pode ser modificada: (2) Assim, a elevação da pressão arterial pulmonar pode ocorrer em consequência da elevação da pressão venosa pulmonar, da resistência vascular pulmonar ou do fluxo sanguíneo. Porém tais fatores não são completamente independentes, de modo que a PAP pode permanecer constante com o aumento do Qp, desde que haja uma queda na RVP por vasodilatação arterial, mantendo constante o produto RVP x Qp. RVP = (PAP – PVP) ÷ Qp PAP = PVP + RVP x Qp - 33 - Figura A, B, C mostrando respectivamente os traçados de pressão no átrio direito, ventrículo direito e artéria pulmonar. Através da análise da curva de pressão da artéria pulmonar, Nakayama e colaboradores (13) mostraram que foi possível diferenciar duas condições etiológicas de HP: o tromboembolismo pulmonar crônico (TPC) e a hipertensão pulmonar primária (HPP). Tal demonstração baseou-se no fato de que no TPC há comprometimento de artérias pulmonares maiores (ramos principais e segmentares), enquanto a HPP compromete as pequenas arteríolas. No primeiro caso há maior resistência das artérias proximais sem comparável aumento na resistência periférica. A curva de pressão neste caso caracteriza-se por elevada pressão de pulso, baixa pressão arterial média e baixa pressão diastólica em relação a HPP. Quando as arteríolas estão comprometidas, no caso da HPP, a curva de pressão se caracteriza por baixa pressão de pulso e níveis mais elevados das pressões arteriais pulmonares média e diastólica. Porém, tais medidas hemodinâmicas não foram suficientes para separar as duas situações com segurança. Nos pacientes estudados (22 com TPC e 12 com HPP), os autores desenvolveram índices mais sensíveis para tal diferenciação, entre eles o valor da pressão de pulso dividido pela pressão arterial pulmonar média (chamado de pressão de pulso fracionada); a relação entre o desvio padrão da pressão da artéria pulmonar média em um ciclo cardíaco pela pressão arterial pulmonar média (chamado de coeficiente de variação); e a avaliação da área sob a curva de pressão da artéria pulmonar. Para cada uma destas três variáveis, houve uma diferenciação significativa entre as duas situações, com a pressão de pulso fracionada maior no TPC do que na HPP (1,41±0,20 e 0,80±0,18, respectivamente, com p<0,001), com um valor de corte de 1.1. Em relação ao coeficiente de variação, este foi significamente maior no TPC do que HPP (0,45±0,06 e 0,25±0,06, respectivamente, com p<0,001), com um valor de corte entre os dois grupos de 0.35. Quando se comparou a área sob a curva, levando-se em - 34 - conta o tempo para atingir a metade desta área, dividido pelo tempo total desta área, observou um menor índice para o TPC do que para a HPP (0,35±0,02 e 0,43±0,03, p<0,001). Conseqüentemente tais autores demonstraram através do cateterismo cardíaco direito e análise da curva de pressão da artéria pulmonar, uma diferenciação entre o TPC e HPP, de grande importância não só como auxílio diagnóstico para os métodos não invasivos, quando estes não são conclusivos, mas também visando a terapêutica, uma vez que para o TPC há métodos de correção cirúrgica, como a tromboendarterectomia. 3.2. Resposta aos Vasodilatadores 3.2.1. Importância A despeito dos avanços no manejo perioperatório, a falência da circulação à direita resulta em significante morbi-mortalidade (14-16). A hipertensão pulmonar pode ser responsável por falência abrupta de VD no coração transplantado (17-20), pelo que a HP pré- operatória representa uma contra-indicação relativa ao transplante cardíaco (21,22). Em vários centros, a avaliação pré-operatória de pacientes a serem submetidos a transplante cardíaco inclui o cálculo da resistência vascular pulmonar (RVP), da resistência vascular pulmonar indexada (RVPi = RVP ÷ superfície corpórea) e do gradiente transpulmonar (GTP). Porém, desde os primeiros relatos documentando a relação entre RVP elevada e risco de morte por falência cardíaca, concluiu-se ser necessária uma melhor caracterização da HP (14-20). Alguns investigadores têm empregado uma subdivisão da HP em “fixa” e “reativa”, com base na ausência ou presença de resposta ao nitroprussiato de sódio (23). Chen e colaboradores (24) avaliaram dados hemodinâmicos de 476 pacientes candidatos a transplante cardíaco, medindo através do catéter pulmonar a PAD, PAP, PWedge (PW) e o débito cardíaco pelo método de termodiluição, calculando-se a RVP, RVPi e GTP. Nos pacientes (n=119) com RVP ≥2.5 Unidades Wood e PAP ≥50 mmHg, fizeram-se novas medidas após o uso do nitroprussiato de sódio, na dose inicial de 25 mcg/min, com doses crescentes até obter-se como resposta: (a) queda da RVP <2.0 Unidades Wood ou (b) queda da pressão sistólica da artéria pulmonar abaixo de 50 mmHg ou (c) queda da pressão arterial sistêmica média abaixo de 65 mmHg. Seus resultados permitiram dividir os pacientes em três grupos, de acordo com a mortalidade no pós-operatório em 30 dias: - 35 - Risco Baixo: pacientes com RVP <2 W; RVPi <4 W/m2; GTP <10 Risco Intermediário: RVP 2 a 3 W; RVPi 4 a 7 W/m2; GTP 10 a 14 Risco Alto: RVP ≥4 W; RVPi ≥8 W/m2; GTP ≥15 Tabela 1 - Mortalidade em trinta dias, de acordo com cada parâmetro avaliado Grupo RVP RVPi GTP Risco Baixo 5,1 % 5,7 % 4,9% Risco Intermediário 10,6 % 12,9 % 14,0 % Risco Alto 17,7 % 18,0 % 21,0 % RVP, resistência vascular pulmonar; RVPi, resistência vascular pulmonar indexada; GTP, gradiente transpulmonar Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de alto e baixo risco. Pacientes com HP “fixa” tiveram incidência de morte quatro vezes maior do que os pacientes sem HP no pré-operatório. A mortalidade foi menor no grupo de pacientes com HP “reativa” em relação aos que não apresentaram redução significante da HP em resposta ao agente vasodilatador. Os pacientes ”reativos”, no entanto, tem mortalidade pós-transplante cerca de três vezes maior em comparação aos pacientes que não apresentam hipertensão pulmonar. Além de ser um marcador de sobrevida (25), o teste com vasodilatador identifica os pacientes que mais se beneficiarão da terapêutica medicamentosa crônica (26,27) e do uso de óxido nítrico inalatório no pós-operatório de transplante cardíaco (28). Nenhum outro método, seja baseado em dados obtidos por biópsia pulmonar (29), seja através do estudo hemodinâmico isolado (30), conseguiu predizer com segurança a mortalidade. Autores sugerem que pacientes com RVPi >6 a 8 W/m2 tem pior prognóstico, independente da biópsia pulmonar (31-33), enquanto aqueles que respondem ao teste com queda para menos de 6 a 8 W/m2 evoluem melhor no pós-operatório (30). - 38 - Tabela 2 – Classificação de Heath-Edwards (53). Classificação Achados Microscópicos Grau I Hipertrofia da camada média Grau II Hipertrofia da camada íntima Grau III Oclusão da luz dos vasos por hiperplasia intimal Grau IV Dilatação das artérias / arteríolas Grau V Presença de formação angiomatóide Grau VI Presença de necrose fibrinóide A angiografia permite boa correlação com achados a partir do grau III de Heath- Edwards. A importância reside no fato de que as alterações microscópicas Grau I e II são provavelmente reversíveis quando a alteração que leva ao aumento da RVP seja corrigida, enquanto as alterações Grau V e VI são provavelmente irreversíveis. Porém, como já foi dito anteriormente, o melhor método para predizer tal “reversibilidade” é o teste com vasodilatador, independentemente da biópsia pulmonar, visto que áreas do pulmão podem ter graus de alterações microscópicas diferentes e serem “recrutadas” com o uso do vasodilatador. Tamanho é o interesse em correlacionar dados da angiografia e achados microscópicos, que Rabinovitch e colaboradores (54) formularam um esquema com 3 graus diferentes, levando-se em conta a hipertrofia das arteríolas e presença da camada muscular anormal nas arteríolas acinares, com os dados do cateterismo cardíaco e angiografia da artéria pulmonar, como se pode observar na seguinte tabela. Esta correção é válida para pacientes com comunicações intra-cardíacas, que resultam em shunt de esquerda para direita com aumento do fluxo pulmonar. - 39 - Tabela 3 - Qp = fluxo pulmonar; PAPm = pressão média na artéria pulmonar; RVP = resistência vascular pulmonar; ↑ = aumentado; N = normal; ±↑ pode estar normal ou aumentado Achados Hemodinâmicos Grau Achados Microscópicos Qp PAPm RVP Achados Angiográficos A Extensão da camada muscular até artéria periférica ↑ N N Afilamento das artérias axiais B Alterações em A associadas a importante hipertrofia medial até arteríolas acinares ↑ ↑ N Afilamento abrupto C Redução no número de artérias acinares ±↑ ↑ ↑ Afilamento mais importante que em B Nessa classificação, os autores associam achados microscópicos e dados do cateterismo cardíaco (Qp, PAPm, RVP) a achados angiográficos. Sabe-se que a presença de camada muscular nas arteríolas acinares é um achado anormal, existente nos pacientes com hipertensão pulmonar, decorrente provavelmente de mecanismo inicialmente protetor ao regime de hiperfluxo. Os dados hemodinâmicos refletem tais alterações, com elevação inicial do fluxo, sem alterações na pressão arterial pulmonar ou na resistência vascular. Com a evolução do processo de espessamento da camada média das arteríolas, observa-se um maior nível tensional e por fim, nos estágios avançados, elevação da RVP. Nesta fase, devido a elevação importante da RVP, pode haver redução no fluxo pulmonar, até mesmo uma inversão do fluxo, como por exemplo, nos quadros de Eisenmenger. Na angiografia, os achados são um afilamento na luz das pequenas artérias musculares, tanto mais abrupto quanto maior o grau de espessamento, até a escassez das arteríolas (e conseqüentemente do enchimento capilar) nos estágios avançados. Tal classificação é importante no sentido de salientar que as alterações tanto microscópicas, quanto hemodinâmicas ocorrem paralelamente. É importante salientar que pode haver áreas com diferentes graus de anormalidades microscópicas em um mesmo indivíduo com HP (55) e que níveis pressóricos diferentes podem estar associados a aspectos microscópicos diferentes, principalmente nos pacientes menores de dois anos (56), além do que tais achados microscópicos isolados têm pouca correlação com a reversibilidade da HP. - 40 - 3.4. Recomendações para o cateterismo cardíaco direito e teste agudo de vasodilatação pulmonar de acordo com o consenso de Veneza, 2003 Em pacientes com hipertensão pulmonar, o cateterismo cardíaco direito é necessário para confirmar a presença do distúrbio, estabelecer o diagnóstico específico e determinar a gravidade (nível de evidência, bom; benefício substancial; nível de recomendação, A). Além disso, o cateterismo cardíaco direito é necessário para a orientação do tratamento (qualidade da evidência, baixa; benefício substancial; nível de recomendação, B). Detalhes a respeito desta orientação, encontram-se disponíveis em recente publicação (57). O teste agudo de vasodilatação pulmonar encontra-se padronizado, prevendo a utilização de uma das três drogas relacionadas na Tabela 4. A inalação com óxido nítrico é feita em geral por 10 minutos, com circuito fechado, sendo que a concentração de 10ppm é usada na maioria dos casos. Tem sido considerada resposta positiva, a redução de pelo menos 20% na relação entre as resistências vasculares pulmonar e sistêmica (IRVP/IRVS) em relação ao valor basal. Alternativamente, pode-se considerar a queda de pelo menos 10mmHg na pressão arterial pulmonar, desde que o seu valor final (após estímulo vasodilatador) fique abaixo de 40mmHg, na ausência de queda no débito cardíaco. A grande utilidade da prova de vasodilatação aguda, além de diagnosticar a existência de um componente funcional, vasoconstrutivo, é discriminar os 10% a 20% de pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática, que se beneficiariam do uso crônico de bloqueadores de canais de cálcio. Na prática, entretanto, observa-se que os ideais candidatos para esse tipo de tratamento, são aqueles nos quais se observa uma expressiva redução da resistência pulmonar com estímulo vasodilatador, isto é, queda de por exemplo 40% em relação ao basal. Os testes de vasodilatação pulmonar em crianças, sobretudo portadores de cardiopatias congênitas, seguem na prática protocolos ligeiramente diferentes de adultos com hipertensão pulmonar idiopática. Não há nível de evidência ou recomendação significante que suportem esta rotina. Na prática, o estímulo vasodilatador é feito com a inalação de oxigênio em concentração de 100%, em sistema fechado e sempre que possível o óxido nítrico é usado em associação. As concentrações de óxido nítrico utilizadas na literatura variam entre 10 e 80ppm, mas acredita-se que na maioria das vezes concentrações entre 10 e 20ppm sejam suficientes. Em crianças, considera-se como resposta positiva, a redução de pelo menos 20% na relação IRVP/IRVS, sendo que o mesmo, na condição após o estímulo vasodilatador, deve atingir um valor final inferior a 0,3. - 43 - 31. Hoffman JI, et al. Pulmonary vascular disease with congenital heart lesions: pathologic features and causes. Circulation 1981; 64:873-877. 32. Bush A, et al. Correlations of lung morphology, pulmonary vascular resistance, and outcome in children with congenital heart disease. Br Heart J 1988; 59:480-485. 33. Blackstone EH, et al. Optimal age and results in repair of large ventricular septal defects. J Thorac Cardiovasc Surg 1976; 72:661-679. 34. Packer M. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1985; 103:258-270. 35. Marshall HW, et al. 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ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2004; 126:14S-34S. - 45 - 4. Avaliação não invasiva de pacientes com hipertensão arterial pulmonar Alessandra Costa Barreto Nos últimos tempos temos percebido uma tendência ao aperfeiçoamento de técnicas não-invasivas para exames diagnósticos, tendência esta em vários campos da medicina e em especial na cardiologia. Assim por exemplo, o desenvolvimento tecnológico dos exames por imagem vem crescendo substancialmente ao longo dos anos, possibilitando o diagnóstico de algumas doenças com clareza tal que descarta a necessidade de exames invasivos, sendo por vezes de qualidade muito superior a estes. No que diz respeito à hipertensão pulmonar (HP), é importante enfatizar que a avaliação do paciente com uso de metodologia não invasiva satisfaz alguns aspectos, porém não todos. Neste sentido, até o presente momento, existe consenso na literatura sobre o fato de que, tanto a definição do estado hipertensivo como os critérios da resposta da circulação pulmonar a estímulos vasodilatadores, são baseados estritamente em medidas hemodinâmicas invasivas. Tendo sido este aspecto suficientemente enfatizado, podemos reconhecer que a metodologia não invasiva vem ganhando espaço progressivo na avaliação desses pacientes, fornecendo inclusive resultados que são utilizados como “endpoints” primários em estudos crônicos controlados com vasodilatadores. Além disso, pela simplicidade e conforto na obtenção dos resultados, os métodos não invasivos se destacam, quando medidas repetidas se fazem necessárias ao longo do tempo para o acompanhamento de um caso específico. A ecocardiografia vem desempenhando um papel fundamental no diagnóstico e seguimento dos pacientes, com o aperfeiçoamento de variáveis que auxiliam na avaliação da disfunção ventricular, na estimação do fluxo e da pressão arterial pulmonar (PAP) e no prognóstico dos pacientes. Ainda no campo do diagnóstico por imagem, há alguns estudos recentes que mostram ser a ressonância magnética um método útil na identificação de pacientes com HP aguda e crônica e até mesmo na estimação da pressão pulmonar, débito cardíaco e resistência vascular pulmonar (1-3). Paralelamente ao desenvolvimento tecnológico, vê-se uma tendência ao aperfeiçoamento de técnicas mais simples, porém eficientes e de ampla aplicabilidade. Dentre elas podemos destacar os testes de capacidade física, tanto máximos como submáximos (4), que são amplamente utilizados na avaliação da capacidade funcional de pacientes com HP. Variáveis analisadas durante o teste de exercício cardiopulmonar (ergoespirometria) têm grande - 48 - 4.2.1. Técnica do exame Recomenda-se a realização do exame segundo as normas mais recentes descritas na literatura, respeitando suas limitações, contra-indicações e normas de segurança (24). Orienta- se o paciente a trajar vestimentas e calçados confortáveis, apropriados à uma caminhada. O paciente deve estar em repouso por no mínimo dez minutos antes do início do teste. Este pode ser realizado, por exemplo, ao longo de um corredor plano com cerca de 30 m de comprimento, demarcado a cada 1,5m, onde o paciente é orientado a caminhar em seu próprio passo, tentando cobrir a maior distância possível em seis minutos, podendo reduzir a velocidade ou interromper a caminhada se achar necessário. O paciente é informado do tempo decorrido a cada dois minutos, porém não deverá ser encorajado durante o exame. Com um oxímetro de pulso, verifica-se a freqüência cardíaca e a saturação periférica de oxigênio do paciente no início e no final do exame, bem como a distância em que o menor nível de saturação foi registrado durante o percurso. Registra-se também a distância em que o paciente apresentou sintomas. Para dar maior objetividade aos sintomas observados, utiliza-se a escala de Borg (25) para graduação de dispnéia, no início e no final do exame. 4.2.2. Interpretação Alguns limites de distância percorrida por pacientes com HP durante o T6MC têm significado clínico bem estabelecido. Distâncias inferiores a 150 m e superiores a 450 m, são respectivamente percorridas por pacientes extremamente limitados, em fase avançada da doença, e por pacientes estáveis, com HP de grau discreto. Normalmente esses pacientes não preenchem critérios de inclusão em ensaios com uso de novas drogas, pois se espera que em ambas as circunstâncias (e por razões exatamente opostas), as modificações induzidas por tratamento medicamentoso seriam muito pouco expressivas. A maioria dos ensaios terapêuticos utiliza-se de pacientes que percorrem, na condição basal, distâncias entre esses dois limites. Entretanto, mesmo entre 150 m e 450 m existem categorias funcionais bastante diversas. Assim, em nossa experiência no Instituto do Coração (InCor), em São Paulo, o limite aproximado de 320-330 m percorridos em geral separa pacientes em classe funcional IV (ou que pelo menos apresentam períodos de sintomas de classe IV) daqueles em classe funcional II ou III. Em outras instituições, outros limites são valorizados como por exemplo o de 380 m (Prof. Marc Humbert, informação pessoal). Assim, pacientes que percorrem distâncias inferiores a este limite, por exemplo 3 meses após a instituição de um programa terapêutico com vasodilatador, apresentariam prognóstico consideravelmente desfavorável em relação aos que passam a caminhar distâncias superiores. Decorre dessas observações, o fato de que a - 49 - distância percorrida em valor absoluto, apresenta melhor correlação clínica e prognóstica quando comparada por exemplo a um aumento expresso em porcentagem. 4.3. Ecocardiografia bidimensional com Dopplerfluxometria a cores O exame ecocardiográfico é sem dúvida uma parte fundamental na avaliação dos pacientes com HP. Estes pacientes, devido a sua disfunção ventricular direita e redução na capacidade funcional, costumam ter várias descompensações cardíacas, sendo freqüentadores dos serviços de pronto-atendimento. Conseqüentemente, eles necessitam de avaliações hemodinâmicas e funcionais freqüentes, que seriam inviáveis se realizadas de forma invasiva. O ecocardiograma entra em cena como um exame não-invasivo, acessível, com poder para avaliar parâmetros morfofuncionais e hemodinâmicos com segurança e relativa acurácia, proporcionando a estes pacientes um seguimento de sua doença que nenhum outro exame consegue proporcionar. Vários estudos realizados em pacientes com HP utilizam-se de variáveis ecocardiográficas para avaliação de função ventricular direita e estimação das pressões arteriais pulmonares, tanto como preditores de sobrevida (26) como para observar resposta a drogas vasodilatadoras (27). 4.3.1. Avaliação de parâmetros hemodinâmicos pelo ecocardiograma Em nosso serviço, a avaliação nos pacientes com HP é feita principalmente através da estimação das pressões arteriais pulmonares e do débito cardíaco entre outras variáveis, que nos auxiliam na demonstração da resposta vascular pulmonar a drogas. Durante o exame incluímos as seguintes medidas: tempo de aceleração da curva de fluxo pulmonar (TAC); tempo de ejeção da curva de fluxo pulmonar (TEJ); velocidade de fluxo aórtico e pulmonar; integral tempo/velocidade (VTI) aórtica e pulmonar; cálculo da pressão sistólica (PSAP), pressão média (PMAP) e pressão diastólica (PDAP) da artéria pulmonar; diâmetro dos anéis valvares aórtico e pulmonar; relação de fluxos (QP/QS) e débito cardíaco. Estimamos valores de gradientes de pressão através da equação de Bernoulli (P= 4xV2, onde P=gradiente de pressão e V=velocidade máxima da curva de fluxo). § A PSAP, equivalente à pressão sistólica do ventrículo direito (PSVD) na ausência de obstrução em sua via de saída, é obtida no corte apical quatro-câmaras, a partir da velocidade máxima do jato da insuficiência tricúspide pelo Doppler contínuo, somando-se ao resultado uma estimativa da pressão do átrio direito (PAD) (28-30). - 50 - Há várias formas descritas de se estimar a PAD, seja através de parâmetros clínicos (29), pelo índice de colapsibilidade da veia cava inferior (31) ou assumindo- se que a mesma esteja em torno de 10mmHg (28). Em nosso serviço, utilizamos a constante de 10mmHg para estimar a PAD, já tendo sido demonstrado que os outros métodos não se mostraram melhores que este para esta estimativa (31). Entretanto, é importante considerar que pacientes em grau avançado de HP, com sintomas classe IV, insuficiência tricúspide importante e grande aumento do átrio direito, a pressão média nesta câmara provavelmente estará acima de 20 mmHg. § A PMAP e PDAP são calculadas a partir da curva de fluxo da insuficiência pulmonar, no corte paraesternal eixo-curto, com o Doppler contínuo. O gradiente de pressão no pico da curva, utilizando-se a equação de Bernoulli, equivale a PMAP (28,32). Para estimar a PDAP, obtemos a velocidade do fluxo no período diastólico final, equivalente ao início do complexo QRS ao ECG (realizado concomitantemente ao ecocardiograma) e, após transformação em gradiente de pressão, acrescentamos uma estimativa da pressão diastólica final do VD (ou seja, a PAD) (33). A insuficiência pulmonar é encontrada em grande parte dos pacientes com HP e até mesmo em indivíduos normais (32), não havendo em geral dificuldade para se obter este dado. § O débito cardíaco é estimado utilizando-se a medida da área de um corte transversal do orifício aórtico (ACTAo) ou pulmonar (ACTP) bem como a medida integral velocidade/tempo (VTI) adquirida através do fluxo de Doppler da respectiva valva (VTIAo e VTIP), e a freqüência cardíaca (FC). O volume sistólico aórtico (VSAo) é calculado pela seguinte fórmula: VSAo (cm 3)= ACTAo (cm 2) x VTIAo (cm). O volume sistólico pulmonar (VSP), de forma semelhante: VSP (cm 3)= ACTP (cm 2) x VTIP (cm). O débito cardíaco, tanto aórtico como pulmonar, é adquirido multiplicando-se o respectivo volume sistólico pela FC. A relação entre os fluxos pulmonar e aórtico (Qp/Qs) é calculada como sendo: Qp/Qs= VSP/VSAo (34). 4.3.2. Avaliação morfofuncional do ventrículo direito pelo ecocardiograma A avaliação morfofuncional do VD nos pacientes com HP é por vezes difícil de ser realizada, seja devido à sua geometria ou à presença da insuficiência tricúspide. O desenvolvimento de índices de avaliação global do VD bem como a identificação de alterações comumente presentes nesses pacientes, como o derrame pericárdico e anormalidades no movimento do septo interventricular, ampliam as possibilidades de utilização do exame ecocardiográfico. Na análise da morfologia e função do VD incluem-se: o índice de desempenho - 53 - vantagens em relação aos vasodilatadores orais, como a nifedipina e o diltiazen, e em relação aos vasodilatadores intravenosos, como a prostaciclina. Os vasodilatadores orais costumam provocar vários efeitos colaterais, como vômitos, hipotensão e choque, principalmente em pacientes não-respondedores (43). Em relação aos vasodilatadores intravenosos, o NOi já demonstrou ser tão eficaz quanto, porém de menor custo, de mais fácil administração e mais seguro (42). Os parâmetros hemodinâmicos de resposta ao óxido nítrico são obtidos através de métodos invasivos, com medidas de pressões arteriais pulmonares, débito cardíaco e resistência arterial sistêmica e pulmonar. Em alguns casos porém, esta avaliação invasiva torna-se um procedimento difícil. Como um centro terciário, o Instituto do Coração recebe por vezes vários pacientes com o diagnóstico de HP já estabelecido, com alguns exames invasivos realizados, sem que tenha sido testada a reatividade vascular durante o procedimento. Alguns desses pacientes recusam-se à realização de novos estudos. A necessidade de caracterizar o grau de resposta vascular pulmonar nesses pacientes, bem como a possibilidade de uma avaliação seqüencial durante tratamento com vasodilatadores orais, nos levaram ao desenvolvimento de um protocolo não-invasivo para avaliar a resposta vascular pulmonar. Utilizamos o NOi como agente vasodilatador, em circuito aberto (com cateter nasal), e o ecocardiograma como método não invasivo de estimação dos parâmetros hemodinâmicos. 4.4.1. Técnica do exame Apesar de ser um exame não-invasivo, deve ser realizado em ambiente hospitalar, com monitorização cardiovascular contínua, incluindo oximetria de pulso, freqüência cardíaca e pressão arterial sistêmica. O circuito aberto para a inalação do óxido nítrico deve ser manipulado por pessoal capacitado, sendo imprescindível a presença de um médico à beira do leito para monitorização contínua dos parâmetros clínicos e eventuais complicações, incluindo- se aquelas decorrentes da vasodilatação pulmonar aguda. O exame ecocardiográfico deve ser realizado por especialista que esteja familiarizado com as medidas a serem registradas (descritas no item 4.3.). São obtidos dados em cinco condições: 1) basal, em ar ambiente; 2) administração de oxigênio (O2) 5L/min, durante 10 minutos; 3) administração de 15ppm de NO+O2 5L/min, durante 10 minutos; 4) retirada do NO, mantendo o paciente com O2 5L/min, por 10 minutos; 5) ar ambiente, semelhante à condição basal. Após cada condição registram-se os sinais vitais e as medidas ecocardiográficas, estas com pelo menos três valores obtidos, calculando-se o valor médio das mesmas. A realização do teste em cinco condições é - 54 - importante, pois qualquer efeito positivo obtido em determinada etapa necessita de comprovação mediante retorno às condições anteriores. 4.4.2. Interpretação Em recente experiência adquirida com 14 pacientes portadores de HP pré-capilar avaliadas no Instituto do Coração com uso do protocolo não invasivo (dados não publicados), foi possível verificar resposta favorável ao NOi, sobretudo com relação à PMAP. Neste grupo de indivíduos, a resposta média foi de 13,3% em relação ao valor basal, considerando-se o grupo como um todo. Por outro lado, tendo-se em conta que o percentual de pacientes respondedores está ao redor de 25% de acordo com dados da literatura, procuramos obter a magnitude da resposta correspondente ao quadril superior da amostra estudada. Estes indivíduos, assumidos como respondedores, tiveram queda da PMAP aferida pelo ecocardiograma de 25% em relação ao valor basal. Infere-se, a partir desses dados preliminares, que a resposta obtida pelo protocolo não invasivo usando-se sistema aberto, aproxima-se àquela obtida diretamente a partir do cateterismo cardíaco. 4.5. Comentários finais Pelo exposto, podemos estabelecer que embora a avaliação invasiva seja considerada padrão ouro na definição da doença (HP) e nos critérios de resposta a estímulo vasodilatador, os testes não invasivos crescem em importância. A confiabilidade e reproducibilidade dos resultados obviamente dependerão não só da experiência de cada serviço, mas também do uso constante dos mesmos, sua repetição no mesmo paciente ao longo do tempo e em diferentes grupos de pacientes com graus diversos de HP. No presente estado de conhecimento, julgamos que a opção pela metodologia não invasiva para avaliação desses pacientes deve implicar necessariamente no uso de mais de um método, entendendo-se os resultados como complementares. - 55 - Referências Bibliográficas 1. Kruger S, et al. Diagnosis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary embolism with magnetic resonance angiography. Chest 2001; 120:1556-1561. 2. Mousseaux E, et al. 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A new, simple, and accurate method for non-invasive estimation of pulmonary arterial pressure. Heart 2002; 88:76-80. 16. Nagaya N, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102:865-870. - 58 - 5. Hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI) Antonio Carlos C. Carvalho, Dirceu Rodrigues Almeida Hipertensão pulmonar primária é uma condição caracterizada por elevação sustentada da pressão arterial pulmonar sem causa conhecida (1). O critério diagnóstico adotado no registro do National Institute of Health (NIH) foi o achado de pressão arterial pulmonar média superior a 25 mmHg em repouso ou 30 mmHg com exercício e exclusão de qualquer doença que sabidamente cause hipertensão pulmonar (1). A hipertensão pulmonar primária é uma entidade rara, cuja prevalência é estimada em 1-2 casos por milhão de pessoas na população geral, porém com tendência ao aumento de sua incidência nos últimos anos devido a sua associação com o uso de drogas moderadoras do apetite e com a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (2-4). Habitualmente, atinge indivíduos jovens (terceira e quarta décadas de vida), podendo também ser encontrada em crianças e idosos, com predomínio no sexo feminino (1, 2, 4). A partir do 3o Simpósio Mundial sobre Hipertensão Pulmonar realizado em Veneza, 2003, foi estabelecido que o termo “hipertensão pulmonar primária” deveria desaparecer, pois em contrapartida, a “hipertensão pulmonar secundária” seria uma designação excessivamente genérica e pouco prática. Foi então criado o termo HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR (HAP) que em sua forma “primária” passaria a ser considerada como HAP idiopática (HAPI). Esta última, teria então dois componentes: o esporádico e o familial (5). 5.1. Patogênese Por definição, a etiologia da HAPI não é conhecida. Entretanto, recentes avanços no conhecimento da biologia molecular e vascular apontam para uma anormalidade predominantemente no endotélio vascular pulmonar, onde parece haver a combinação de três elementos na gênese do aumento da resistência vascular pulmonar nesses pacientes: vasoconstrição, remodelação vascular e trombose in situ (2,6). A patogênese da vasoconstrição foi inicialmente sugerida pela documentação de vasodilatação em resposta à infusão de drogas vasodilatadoras, demonstrando-se, assim, haver hiper-reatividade vascular e vasoconstrição nos portadores de HAPI. O achado anatomopatológico precoce é a hipertrofia da camada média - 59 - da parede vascular, que indica a presença de estímulo para vasoconstrição e proliferação do músculo liso (7). Mais recentemente, tem-se encontrado forte correlação entre a resposta hemodinâmica a vasodilatadores e a área seccional da camada média vascular (8). A hiper- reatividade vascular e a vasoconstrição parecem decorrer da perda da integridade do endotélio vascular e, conseqüentemente, do desequilíbrio entre as substâncias vasodilatadoras e vasoconstritoras, havendo predomínio de tromboxane, endotelina e serotonina, em detrimento da prostaciclina e fator de relaxamento derivado do endotélio (óxido nítrico) (9-11). Essa arteriolopatia com trombose in situ parece resultar da combinação de disfunção endotelial e de anormalidades do sistema de coagulação caracterizadas por elevação de estímulos e fatores pró-coagulantes e redução da atividade fibrinolítica local e disfunção plaquetária (12). Um conceito recente, de grande importância na patogênese da HAPI, é a predisposição genética subjacente para o desenvolvimento da doença quando o indivíduo é exposto a estímulos específicos (13). A forma familial da doença já foi bem caracterizada em mais de 100 famílias, dependendo da herança de pelo menos três genes (13,14). Essa forma familial parece ser responsável por aproximadamente 6% dos casos de HAPI. A base genética da doença é reforçada pela evidente associação com doenças auto-imunes, como colagenoses e hipotireoidismo, e pelo achado de fenômeno de Raynoud em 15% a 30% dos pacientes e a presença de auto-anticorpos em aproximadamente 20% a 40% dos pacientes (2,15,16). Alguns fatores de risco estão definitivamente associados à hipertensão pulmonar, fatores esses validados por meio de estudos controlados ou dados epidemiológicos. Entre esses fatores estão algumas drogas, condições médicas e demográficas, além de doenças específicas (Quadro 1). - 60 - Quadro 1 – Fatores de risco e condições associadas para o desenvolvimento de hipertensão pulmonar primária (World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension1998 – WHO) Drogas e toxinas § Aminorex § Fenfluramina § Dexfenfluramina § Anfetamina § L-triptofano § Óleo de colza Condições demográficas § Sexo feminino § Gestação § História familiar Doenças § Infecção pelo vírus da imunodeficiência (HIV) § Hipertensão portal § Doenças do tecido conjuntivo (colagenoses) § Cardiopatias congênitas de hiperfluxo O achado histológico mais comumente observado na HAPI é a chamada arteriopatia pulmonar hipertensiva, que está presente na maioria dos casos, sendo representada por lesões plexiformes, hipertrofia excêntrica ou concêntrica da camada média, proliferação intimal, degeneração fibrinóide, arterite, lesões trombóticas (trombos frescos, organizados, recanalizados) e fibrose em todas as camadas vasculares (14,17). Como todos esses achados advêm de grandes séries de necropsia, eles representam um estágio avançado da doença. 5.2. Diagnóstico Embora o diagnóstico de HAPI seja de exclusão, este pode ser realizado com alta probabilidade. Graças aos métodos de imagem, como ecocardiograma transesofágico, cintilografia de ventilação-perfusão, tomografia helicoidal de alta resolução, angiografia por ressonância nuclear magnética e provas funcionais, somos capazes de excluir praticamente - 63 - Embora a análise histopatológica do pulmão possa trazer informações sobre as características e a gravidade das lesões vasculares, na hipertensão pulmonar esses achados têm pouco valor diagnóstico e pouco auxiliam na decisão terapêutica e estratificação prognóstica. Dessa forma, em virtude da pequena informação que traz na prática clínica e por tratar-se de um procedimento de alto risco nessa população, a biópsia pulmonar não é recomendada de forma rotineira na avaliação desses pacientes, devendo ser considerada apenas em situações especiais, como na suspeita de vasculite ativa, granulomatose, infestações parasitárias e doença veno-oclusiva pulmonar (3,6). 5.3. Quadro clínico Os pacientes são pouco sintomáticos na fase inicial da doença, e geralmente o diagnóstico é feito quando há importante comprometimento da função ventricular direita (1,4). Os sintomas iniciais são fadiga, redução da tolerância ao exercício, dispnéia, palpitações, dor torácica muito semelhante à angina do peito clássica, pré-síncope ou síncope, fenômeno de Raynaud e edema de membros inferiores. Os sintomas são progressivos e relacionados com esforço físico. A síncope ocorre devido à insuficiência do ventrículo direito, levando ao baixo débito. No exame físico, encontram-se sinais relacionados à insuficiência ventricular direita, como estase jugular, diminuição do pulso carotídeo, impulsão sistólica do mesocárdio, segunda bulha palpável no segundo espaço intercostal esquerdo, amplo desdobramento da segunda bulha, com hiperfonese do componente pulmonar, sopro de insuficiência tricúspide e pulmonar, e presença de quarta bulha do ventrículo direito. Nas formas avançadas da doença, pode haver hepatomegalia, ascite, edema de membros inferiores e cianose decorrente de shunt direita- esquerda pelo forame oval patente, além de outros mecanismos, como baixo débito, vasoconstrição sistêmica e má relação ventilação-perfusão. No eletrocardiograma, observa-se alteração das câmaras direitas, com sobrecarga do átrio direito, desvio do eixo de QRS para direita (>90 graus), bloqueio incompleto do ramo direito, onda R ampla em V1, persistência do S de V1 a V6, inversão da onda T e depressão do segmento ST em DII, DIII e AVF, V1 e V3, traduzindo níveis pressóricos no ventrículo direito próximos aos da pressão sistêmica e isquemia subendocárdica. A radiografia de tórax pode ser normal na fase inicial da doença, enquanto na fase tardia mostra aumento da artéria pulmonar com atenuação ou desaparecimento dos vasos pulmonares na periferia. Ocorre aumento da silhueta cardíaca às custas do ventrículo direito. - 64 - O ecocardiograma é um exame não-invasivo muito útil para o diagnóstico da hipertensão pulmonar (19), pois pode avaliar a estrutura e a função cardíaca, quantificando possíveis refluxos tricuspídeo e pulmonar. Pode afastar a presença de shunts intracardíacos ou dos vasos da base, causas pós-capilares de hipertensão pulmonar como mixoma do átrio esquerdo, estenose mitral e cor triatriatum. Ao Doppler é quantificada a insuficiência tricúspide, sendo possível estimar a pressão na artéria pulmonar. Achamos que o ecocardiograma transesofágico é um exame obrigatório na avaliação dos pacientes com hipertensão pulmonar, permitindo a avaliação da drenagem venosa (20), além de verificar a presença de trombos nos ramos pulmonares. A cintilografia pulmonar de ventilação-perfusão é usada para diferenciar a HAPI da causada pelo tromboembolismo crônico. Na HAPI, geralmente, a cintilografia é normal ou de baixa probabilidade para tromboembolismo. Nos casos de intermediária ou alta probabilidade, devemos recorrer aos métodos de imagem (tomografia, ressonância ou angiografia) para a demonstração de trombos na árvore vascular pulmonar. O cateterismo cardíaco permite fazer o diagnóstico, afastadas outras causas de hipertensão pulmonar. O achado diagnóstico é a pressão arterial média acima de 20 mmHg, com pressão capilar pulmonar normal. Quando a última está muito elevada, sugere-se a presença de doenças obstrutivas no coração esquerdo ou a rara entidade denominada doença veno-oclusiva pulmonar. É importante ressaltar a dificuldade na obtenção da adequada pressão capilar pulmonar. Achamos que esta deve ser obtida com cateter de orifício terminal tipo Lehman, em ambos os pulmões. Procuramos sempre atravessar o forame oval e medir a pressão no átrio esquerdo. Na fase avançada da doença, a pressão capilar pulmonar pode estar elevada por redução da complacência do ventrículo esquerdo, pelo abaulamento do septo interventricular. Temos observado alguns casos de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo em pacientes em fase avançada da doença e com hipoxemia mais acentuada devido ao shunt direita-esquerda pelo forame oval pérveo. A angiografia pulmonar é muito útil para o diagnóstico de HAPI quando há alteração na cintilografia pulmonar. Os achados característicos na HAPI são a grande dilatação do tronco da artéria pulmonar e o afilamento e a amputação dos vasos periféricos. Apesar do baixo risco relacionado ao estudo invasivo, são relatadas mortalidade 0,5%, complicações maiores não-fatais em 1% e complicações menores em 5% dos casos (1). É um exame que deve ser feito com alguns cuidados, como a utilização de oxigênio pelo paciente - 65 - durante o exame e o uso de contraste de baixa osmolaridade, com injeções seletivas nos ramos pulmonares ou nas artérias lobares. 5.4. Diagnóstico diferencial da HAPI O diagnóstico de HAPI é um diagnóstico de exclusão. Neste contexto, é fundamental afastarmos outras causas de hipertensão pulmonar, principalmente aquelas passíveis de intervenção, como doenças cardíacas congênitas, doenças orovalvares, disfunção ventricular esquerda e, principalmente, tromboembolismo pulmonar crônico, onde a tromboendarterectomia cirúrgica é capaz de reverter à hipertensão pulmonar e normalizar a função ventricular direita. Ainda nesse contexto, a hipertensão pulmonar associada as colagenoses pode sofrer algum grau de reversibilidade com terapêutica imunossupressora. No que se refere à possibilidade de terapêutica vasodilatadora, é importante afastar a hipertensão pulmonar esquistossomótica, freqüente em nosso meio, a síndrome de Eisenmenger, devido a shunts, e a doença veno- oclusiva pulmonar. 5.5. Tratamento 5.5.1. Medidas gerais O tratamento começa com esclarecimento do paciente e familiares sobre a doença e as limitações da terapêutica. Como a atividade física pode estar associada à elevação da pressão pulmonar e variações hemodinâmicas significativas, sendo capaz de precipitar fenômeno sincopal, esses pacientes não devem realizar exercícios isométricos intensos. A prescrição de exercícios e condicionamento deve ser cuidadosamente avaliada. É importante assegurar-se que não ocorra queda da saturação significativa, arritmia, hipotensão ou síncope durante a atividade física. Para as pacientes em estado fértil, há um consenso de que a gestação está contra-indicada pelo alto índice de morte materna e fetal. Devido à baixa reserva cardiopulmonar, toleram muito mal as infecções pulmonares, justificando o tratamento antimicrobiano agressivo e imunização contra influenza e pneumococos. A dieta hipossódica e a restrição hídrica impõem-se nos casos de disfunção severa do ventrículo direito. A oxigenoterapia domiciliar pode ajudar os pacientes que apresentam hipoxemia aos pequenos esforços e/ou em repouso, com o intuito de evitar a vasoconstrição pulmonar hipóxica. - 68 - Referências Bibliográficas 1. Rich S, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-223. 2. Peacock AJ. Primary pulmonary hypertension. Thorax 1999; 54:1107-1118. 3. Rich S. ed. Primary Pulmonary Hypertension. Executive Summary from the World Symposium. Primary Pulmonary Hypertension. France, 1998. 4. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336:111-117. 5. Galiè N, Rubin LJ, eds. Pulmonary arterial hypertension. Epidmiology, pathobiology, assessment, and therapy. JACC 2004; 43(Suppl S):1S-90S. 6. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993; 104:236-250. 7. Edward WD, Edward J. Clinical primary pulmonary hypertension: three pathologic types. Circulation 1977; 56:884-888. 8. Palevsky AI, et al. 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Esta condição, que ocorre geralmente em 2 de cada 1000 RN’s vivos, apresenta ainda uma alta morbidade e uma taxa de mortalidade que gira em torno de 10-20%, apesar dos grandes avanços da assistência perinatal nas últimas décadas (1). A HPPRN é raramente idiopática, sendo na maioria das vezes secundária a quadros de hipoxemia grave no recém-nascido decorrentes de distúrbios pulmonares, tais como infecção ou malformações congênitas (hipoplasia pulmonar, hérnia diafragmática, etc) ou ainda pode estar associada a determinadas cardiopatias congênitas. Como se vê a etiologia da HPPRN é multifatorial, entretanto a natureza exata dos mecanismos responsáveis pela má adaptação da circulação pulmonar nestas situações ainda não está totalmente determinada. Sabe-se que na circulação pulmonar dos RN de termo, as células endoteliais e as musculares lisas se encontram em um estado de equilíbrio entre as forças constrictoras e relaxadores, havendo uma tendência ao predomínio das forças relaxadoras, das quais o principal deles é o óxido nítrico (2). Em teoria, o mecanismo primário da HPPRN poderia estar relacionado ou a uma deficiência de produção de fatores relaxadores do endotélio (óxido nítrico), ou a um defeito na própria célula muscular lisa ou ainda decorrente de um excesso de substâncias vasoconstrictoras, tais como a endotelina ou tromboxane. Para que se possa oferecer o tratamento adequado para estes recém-nascidos torna-se imprescindível conhecer os mecanismos de regulação do tônus vascular pulmonar fetal e pós-natal. - 73 - hiperreatividade vascular, artérias com excesso de músculo liso e remodelação vascular até hipoplasia pulmonar associada com diminuição do leito vascular pulmonar. Nos casos mais graves de HPPRN, ou seja, aqueles que evoluíram a óbito nos primeiros dias de vida, observou-se que a estrutura vascular pulmonar é semelhante àquela apresentada na vida fetal, ou seja com uma muscularização excessiva dos vasos pulmonares, sendo que na maioria das vezes esta muscularização provavelmente já ocorreu na vida intrauterina. Um mau desenvolvimento do parênquima pulmonar bem como da vasculatura pulmonar geralmente ocorrem na hérnia diafragmática congênita, hipoplasia pulmonar e oligodrâmnio secundário a displasia ou agenesia renal, sendo causas comuns de HPPRN. A hipoplasia pulmonar pode ainda ocorrer em recém-nascidos pré-termo, na doença hemolítica do RN e em RN’s filhos de mães fumantes. O grau de hipertensão pulmonar nesta situação resulta, na maioria das vezes, da magnitudade do desarranjo e da hipoplasia pulmonar apresentadas. As alterações de troca gasosa, hipoxemia e hipercapnia, resultantes da doença parenquimatosoa pulmonar, geralmente agravam o quadro de hipertensão pulmonar mantendo a resistência vascular pulmonar muito elevada. Neste sentido observa-se que alguns RN’s com hipoplasia pulmonar que geralmente não apresentam resposta clínica à utilização de NO inalatório apresentarão, após serem colocados em ECMO, uma melhor resposta ao NO. Isto demonstra que a redução da resistência vascular pulmonar pode ser importante para a regressão de alterações vasculares e permitir a maturação pós-natal adequada dos vasos pulmonares (11). Alguns estudos têm mostrado ainda que a redução do número de alvéolos e artérias pulmonares nestas situações são fatores de mau prognóstico e explicam a falta de resposta aos tratamentos realizados (11). Estudos anatômicos realizados em pulmões de RN’s com síndrome de aspiração de mecônio sugerem que algumas alterações vasculares pulmonares provavelmente já tenham ocorrido na vida fetal. A mais marcante destas alterações é a presença de intensa muscularização de pequenas artérias, sendo que estas células musculares estão circundadas por uma intensa camada elástica. A ingestão materna de antiinflamatórios inibidores da síntese de prostaglandinas, bem como a ocorrência de curtos períodos de hipóxia fetal podem resultar também em alterações estruturais vasculares pulmonares. Ainda, o fechamento ou constrição fetal do canal arterial podem também acarretar estas mesmas alterações vasculares pulmonares com quadro clínico pós-natal de HPPRN. Por outro lado, os distúrbios pós-natais como hemorragia, hipoglicemia, aspiração, hipóxia, podem resultar em uma falha da dilatação - 74 - de vasos pulmonares anatomicamente normais, bem como em disfunção ventricular esquerda, o que contribuiria para o quadro de HPPRN (11). 6.3. Tratamento A HPPRN é geralmente uma condição clínica transitória onde o espasmo das artérias pulmonares dura no máximo 7 dias, com exceção dos pacientes com hérnia diafragmática congênita e naqueles portadores de cardiopatia congênita. Neste sentido, caso estes RN´s sejam tratados adequadamente durante este período, sem que ocorram agravos por lesão do parênquima pulmonar, as chances de sobrevivência aumentam sobremaneira (2). 6.3.1. Cuidados gerais A causa básica da HPPRN deve ser tratada tão logo seja identificada; por exemplo, se o RN tem história sugestiva de infecção ou pneumonia a administração de antibióticos torna-se imprescindível. Os distúrbios metabólicos, tais como hipoglicemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia também devem ser tratados rapidamente. Especial atenção deve ser dada para a manutenção da pressão arterial sistêmica e da perfusão sanguínea adequadas. Isto se consegue com uma adequada reposição volêmica, que pode ser feita com a utilização de cristalóides (ex. soro fisiológico) ou colóides (ex. albumina), aliada à utilização de drogas vasoativas procurando-se manter uma pressão arterial média acima de 40 mmHg nos RN’s. As principais drogas vasoativas utilizadas no manuseio da HPPRN são a dopamina, a dobutamina (simpatomiméticos) e o milrinone (inibidor da fosfodiesterase). A dopamina é utilizada em doses que variam de 1 a 20 mcg/Kg/min de acordo com o efeito desejado da droga (dopaminérgico, b1 adrenérgico ou alfa1 adrenérgico). A dobutamina é utilizada na presença de sinais de insuficiência cardíaca e/ou disfunção ventricular, sendo que a dose utilizada varia de 2,5 a 20 mcg/Kg/min. Existem evidências que nos RN’s prematuros o tratamento da hipotensão arterial sistêmica tem sido mais efetivo com o uso da dopamina que a dobutamina (12). Quanto aos efeitos colaterais as drogas simpatomiméticas podem geralmente causar taquicardia, arritmias ou hipertensão arterial sistêmica. - 75 - Os inibidores da fosfodiesterase (milrinone) apresentam uma ação vasodilatadora sistêmica e pulmonar além de inotrópica positiva, sendo utilizado com maior freqüência nos últimos anos. A dose utilizada é de 0,25 a 0,75 mcg/Kg/min, sendo os efeitos colaterais mais freqüentes a hipotensão arterial sistêmica e plaquetopenia. A utilização de prostaglandina E1 é muito importante no manuseio dos RN´s com HPPRN e deve sempre ser lembrada. Esta substância apresenta um efeito vasodilatador pulmonar já conhecido entretanto, o seu melhor efeito na HPPRN é sem dúvida o de manter o canal arterial patente equilibrando as circulações sistêmica e pulmonar. A presença do canal arterial alivia a sobrecarga ventricular direita decorrente da hipertensão pulmonar, podendo melhorar em parte o baixo débito sistêmico apresentado por alguns RN´s. Esta melhora decorre da ocorrência do shunt direita-esquerda através do canal arterial, melhorando o débito sistêmico, embora haja inicialmente uma piora do grau de hipóxia. A dose utilizada é de 0,01 a 0,1 mcg/Kg/min, através de infusão endovenosa. A sedação e a analgesia dos RN’s com HPPRN são fundamentais para se minimizar os efeitos deletérios da estimulação ambiental, dor e do próprio desconforto inerente ao tratamento intensivo a que são submetidos estes RN’s. Sabe-se que crises de hipertensão pulmonar seguidas de baixo débito sistêmico podem ser precipitadas durante procedimentos como a aspiração traqueal ou mesmo coleta de exames laboratoriais. Neste sentido, recomenda-se a utilização de sedação contínua com benzodiazepíncos (ex. midazolam 0,05 a 0,2 mg/Kg/h) além de analgesia contínua com derivados opióides (ex. Fentanil 1 a 5 mcg/Kg/h; morfina 10 a 50 mcg/Kg/h). Deve-se entretanto estar sempre atento à possibilidade de ocorrer hipotensão arterial sistêmica com a utilização dessas drogas. Em algumas situações extremas pode ser necessário, além da analgesia e sedação, a utilização de relaxantes musculares, apesar das alterações cardiovasculares adversas. A sua utilização deve ser guardada para aqueles RN’s que se mantém desacoplados à ventilação mecânica, apesar de analgesia e sedação adequadas e assistência ventilatória otimizada. Deve-se lembrar que em um RN que não esteja adequadamente ventilado, a utilização de relaxantes musculares pode ser muito deletéria. 6.3.2. Vasodilatadores pulmonares Várias drogas com ação vasodilatadora pulmonar não seletiva, como a tolazolina, prostaciclina, adenosina, bloqueadores de canais de cálcio e o nitroprussiato de sódio foram - 78 - agregação e adesão plaquetária, entretanto não se observa um aumento na incidência de sangramento cerebral, gastrointestinal ou pulmonar nos RN’s tratados com NOi. 6.3.4. Ventilação Mecânica Existem ainda dúvidas atualmente em relação ao melhor modo de ventilação para os RN’s com HPPRN: a ventilação convencional ou a ventilação oscilatória de alta freqüência? 6.3.4.1. Ventilação convencional Durante muitos anos a ventilação convencional foi utilizada com o propósito de hiperventilar os RN’s causando uma alcalose respiratória e conseqüente redução da pressão pulmonar. Entretanto vários estudos já demonstraram que a vasodilatação pulmonar decorre do aumento do pH e não necessariamente da hipocapnia (19). Alguns outros estudos demonstraram ainda que a mortalidade foi menor quando se utilizou a ventilação pouco agressiva aceitando-se um nível mais alto de PaCO2 (hipercapnia permissiva) (20,21). Neste sentido atualmente ao se utilizar a ventilação convencional procura-se manter uma PaO2 em torno de 50-60 mmHg e PaCO2 entre 45-55 mmHg, sendo o pH mantido entre 7,45 e 7,50 através da reposição endovenosa de bicarbonato de sódio. 6.3.4.2. Ventilação oscilatória de alta freqüencia Este modo de ventilação tem sido utilizado nos últimos anos com maior freqüência no tratamento de RN’s com HPPRN, entretanto ainda são poucos os estudos randomizados e controlados. Em um estudo realizado por Clark (1994) observou-se que a ventilação oscilatória foi eficaz nos RN’s que não responderam bem à ventilação convencional (22). Sendo assim, atualmente utilizamos inicialmente a ventilação convencional e caso não haja boa resposta procura-se instituir rapidamente a ventilação oscilatória de alta freqüência. O uso combinado da ventilação oscilatória de alta freqüência com NOi, principalmente naqueles RN’s com HPPRN associada a doença parenquimatosa, demonstrou ser mais efetivo, provavelmente em decorrência de uma melhora no shunt intrapulmonar devido a um recrutamento alveolar e liberação do NO no seu local de ação. - 79 - 6.3.5. Surfactante pulmonar A administração de surfactante tem sido indicada em RN’s com HPPRN associada a aspiração de mecônio. Alguns estudos já demonstraram uma significativa melhora da oxigenação e redução da necessidade de ECMO com a utilização de surfactante (23,24). Entretanto ainda existem dúvidas quanto a dose adequada a ser utilizada, sendo que atualmente preconiza-se utilizar a primeira dose (100 a 150 mg/Kg) nas primeiras 6 horas de vida, podendo ser utilizadas até 4 doses. 6.3.6. Oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) A oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) é um procedimento de bypass sangüíneo onde o sangue insaturado é retirado do paciente e as trocas gasosas são feitas através de uma membrana extracorpórea, retornando assim o sangue oxigenado ao paciente. Trata-se de uma técnica extremamente cara e que necessita de uma equipe muito especializada, estando indicado naqueles RN´s com HPPRN e insuficiência respiratória grave onde, apesar da terapêutica clínica máxima (ventilação otimizada, NOi, drogas vasoativas, alcalinização) apresentam um índice de oxigenação maior que 40 em gasometrias arteriais consecutivas. O uso da ECMO para HPPRN teve seu apogeu nos EUA no ano de 1992, quando foi instalada em cerca de 1500 RN´s. Desde esta época observou-se uma redução gradativa do número de RN´s necessitando de ECMO, o que provavelmente está relacionado ao uso do NOi, ventilação oscilatória de alta freqüência e surfactante (25,26). Verificou-se ainda neste período que houve uma mudança na população dos pacientes tratados com ECMO, sendo hoje na sua maioria RN´s portadores de hérnia diafragmática ou cardiopatias congênitas. A sobrevida atual dos RN´s com HPPRN colocados em ECMO está em torno de 75%, embora ainda exista muita preocupação em relação às complicações neurológicas, como hemorragia intracraniana e desenvolvimento neuropsicomotor, sendo que cerca de 15% dos RN´s em ECMO apresentam seqüelas neurológicas graves (27,28). Neste sentido acreditamos que a indicação de ECMO fica reservada para aqueles RN´s com HPPRN reversível que não responderam ao tratamento convencional e uso de NOi com ventilação de alta freqüência. - 80 - 6.4. Hipertensão arterial pulmonar persistente no recém-nascido com cardiopatia congênita A hipertensão arterial pulmonar pode estar presente em inúmeras cardiopatias congênitas já no período neonatal. Em algumas cardiopatias a HPPRN faz parte do quadro geral desta, sendo fundamental para o equilíbrio sistêmico do RN na fase perinatal. O melhor exemplo desta situação é a síndrome de hipoplasia do coração esquerdo, onde a persistência de uma elevada pressão arterial pulmonar é fundamental para a manutenção de um débito sistêmico adequado, até que se realize o tratamento cirúrgico da cardiopatia. Neste grupo de cardiopatias podemos incluir ainda a interrupção do arco aórtico com CIV além de outras cardiopatias onde o fluxo sistêmico é relativamente dependente do canal arterial e de uma hipertensão pulmonar. Nestas situações, fica claro que a hipertensão arterial pulmonar se comporta como um “mal” necessário não devendo ser tomadas medidas que reduzam muito a pressão pulmonar, já que isto comprometeria rapidamente o fluxo sistêmico. A HPPRN pode estar associada ainda à transposição das grandes artérias com septo interventricular íntegro no recém-nascido. A prevalência exata desta associação ainda não está completamente estabelecida, sendo que em algumas séries publicadas observou-se que 1 a 3% dos RN’s com TGA também apresentam HPPRN, o que torna extremamente desfavorável a evolução destes RN’s (29-32). Do ponto de vista anátomo-patológico observa-se um aumento da espessura da parede das arteríolas pulmonares bem como uma muscularização dos vasos mais periféricos, sendo que existem evidências experimentais que a hipóxia intrauterina pode ser um dos mecanismos responsáveis pela excessiva muscularização (29). Do ponto de vista clínico, deve-se suspeitar que um RN com TGA também apresente HPPRN quando, apesar de uma adequada comunicação interatrial obtida após septostomia, e da infusão contínua de prostaglandina, o mesmo se mantém com uma hipoxemia acentuada (SatO2 <70%) ou ainda com cianose diferencial, sendo a saturação de O2 maior nos MMII, o que demonstra a presença de fluxo direita-esquerda através do canal arterial. Nesta situação, em decorrência dos shunts em nível atrial e ductal, observa-se uma redução do fluxo pulmonar efetivo, o que acentua ainda mais o grau de hipóxia. O manejo adequado destes RN’s é extremamente difícil e os resultados obtidos ainda não são muito animadores, havendo ainda uma mortalidade, mesmo com o tratamento cirúrgico, em torno de 50%. Neste sentido o consenso atual do tratamento clínico inicial destes RN’s está baseado nos seguintes passos: - 83 - Referências Bibliográficas 1. Walsh-Sukys MC, et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practice variation and outcomes. Pediatrics 2000; 105:14-20. 2. Suguihara C. Tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. J Pediatr (Rio J) 2001; 77:S17-S24. 3. Rudolph AM, Heymann MA. The circulation of the fetus in utero. Methods for studying distribution of blood flow, cardiac output and organ blood flow. Circ Res 1967; 21:163- 184. 4. Lewis AB, et al. 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Alguns autores admitem que a pressão de pulso normal no leito arterial seja essencial para o desenvolvimento de vasos novos, enquanto que a “rigidez” dos vasos mais proximais determinada pela hipertrofia da túnica média e pelo espessamento da adventícia venham prejudicar esse processo. Em resumo, ocorre redução numérica do leito arterial, o que contribui para a manutenção da pressão pulmonar elevada. Tal sucessão de eventos só poderá ser interrompida se o defeito cardíaco for corrigido em tempo hábil, normalizando o fluxo sangüíneo pulmonar. Enquanto os sistemas mais antigos de classificação de hipertensão pulmonar somente detectavam lesões mais avançadas, como os diferentes graus de oclusão do lume arterial (4), sistemas mais recentes visam o reconhecimento de lesões mais iniciais, como a muscularização precoce de arteríolas distais (5,6). - 89 - 7.1.1. Biópsia pulmonar A possibilidade de se realizar a correção cirúrgica de defeitos cardíacos complexos e em pacientes cada vez mais jovens, aumentou a necessidade de detecção de alterações vasculares precoces, no intuito de se determinar o prognóstico. A avaliação morfométrica (incluindo a avaliação quantitativa das artérias, conforme será descrito adiante) de biópsias pulmonares pelo sistema preconizado por Rabinovitch e colaboradores no final da década de 70, demonstrou algumas vantagens em relação ao sistema qualitativo de Heath-Edwards, descrito na década de 50. Destas, a principal baseia-se na tese de que o estudo morfométrico sistemático torna representativa uma biópsia de 1 cm2 de área, enquanto as lesões que permitem a classificação qualitativa são esparsas pelo parênquima, o que torna uma única amostra pulmonar de tamanho usual não suficiente para o diagnóstico. Outra limitação do exame qualitativo ficou evidente a partir do reconhecimento de que alterações qualitativamente pouco graves podem estar associadas com evolução desfavorável dos pacientes. Uma dessas lesões é a hipertrofia da média, que como veremos a seguir pode ser de diferentes graus, com diferente conotação prognóstica. Para uma adequada análise quantitativa, a coleta do material deve obedecer a alguns princípios (5): o fragmento de pulmão deve ser colhido insuflado, sob pressão na via aérea variando de 25 a 30 cm de água. Ainda preso à pinça cirúrgica, deve ser mantido imerso em solução de formalina a 10%, num tempo de 12 a 24 horas, para só então ser seccionado e processado. Em cortes histológicos submetidos a coloração para fibras elásticas, são realizadas medidas de diâmetro externo e da espessura da túnica média (Figura 2) de artérias pré e intra- acinares, além da verificação da estrutura das mesmas (se muscularizadas ou não). Os valores obtidos são agrupados de acordo com o nível das artérias analisadas, sendo calculadas médias que são comparadas com tabelas de valores normais. É também determinada a relação alvéolo/artéria, através da contagem direta dessas estruturas (artérias que apresentem diâmetros maiores que 50 µm), em campos histológicos constituídos por pulmão bem insuflado. A partir desses dados, a doença vascular é classificada em graus: - 90 - Grau A § Muscularização distal (presença de arteríolas intra-acinares muscularizadas em idade precoce) Grau B § Hipertrofia da túnica média, que pode ser subdividida em: Grau B, hipertrofia discreta → Porcentagem de espessura da média menor que duas vezes o valor normal Grau B, hipertrofia acentuada → Porcentagem de espessura da média maior que duas vezes o valor normal Grau C § Alterações de A e B. Associadas a um aumento na relação alvéolo/artéria acima do normal para a idade. Figura 2 - Esquema descritivo da técnica do método morfométrico (quantitativo) na avaliação da hipertensão pulmonar. 7.1.2. Reversibilidade da doença arterial oclusiva A determinação da gravidade e reversibilidade da doença vascular pulmonar é o principal motivo da realização de uma biópsia pulmonar em paciente com defeito cardíaco congênito. No sistema qualitativo de Heath-Edwards, consideram-se irreversíveis as alterações de grau III (Figura 3, oclusão total do lume vascular) ou mais graves, como as lesões plexiformes e angiomatóides (Figura 4). Na avaliação morfométrica, alterações definidas como