Fisiologia dos Bloqueadores Neuromusculares, Notas de estudo de Farmácia

Baixe Fisiologia dos Bloqueadores Neuromusculares e outras Notas de estudo em PDF para Farmácia, somente na Docsity! 1 Serviço de Anestesiologia do Hospital Universitário Cajuru PUCPR Fisiologia dos Bloqueadores Neuromusculares George Alexandre Silva Muniz 2004 1 INTRODUÇÃO A farmacologia tem obtido resultados bastante promissores quando o campo da anestesiologia é analisado. Vários medicamentos foram desenvolvidos e estão sendo pesquisados para fornecerem ao profissional médico e para o paciente que necessita de passar por cirurgia, conforto e segurança quando se necessita de uma anestesia segura e eficaz. No universo de drogas anestésicas as mais procuradas para cirurgias de variados graus tem sido os bloqueadores neuromusculares. Essas drogas têm permitido um amplo espectro de efeitos benéficos durante as intervenções, graças as suas propriedades farmacocinéticas e químicas. O trabalho a seguir desenvolvido tem como objetivo principal a análise destes compostos sob o ponto-de-vista fisiológico, bem como pela análise de todos os componente que participam do efeito anestésico. Elementos estes que são os receptores na junção neuromuscular, a morfologia dessas estruturas, os principais elementos bloqueadores desses receptores e demais elementos que sejam de importância para o bom entendimento do assunto. Também são mencionados um rápido histórico desses elementos, suas propriedades farmacológicas e relação estrutura atividade. 2 2 RECEPTOR NICOTÍNICO COLINÉRGICO Os receptores nicotínicos colinérgicos medeiam a neurotransmissão na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos em alguns locais do sistema nervoso central. O conceito de um receptor colinérgico nicotínico será analisado no âmbito da junção neuromuscular para se analisar os efeitos de relaxamento muscular durante a anestesia. Na junção neuromuscular a acetilcolina (ACh) combina-se com esse receptor para desencadear o potencial de placa terminal (PPT) no músculo . Esse receptor teve sua estrutura analisada através do estudo dos órgãos elétricos de espécies aquáticas do gênero Electrophorus que forneceram fontes ricas em receptores nicotínicos. Graças as tecnologias que permitem a análise tridimensional das cadeias protéicas, pode-se obter a estrutura desse receptor . Na musculatura esquelética dos vertebrados o receptor nicotínico é um pentâmero composto de quatro subunidades distintas – α, β, γ e δ – na proporção estequiométrica de 2:1:1:1, respectivamente. As subunidades individuais são cerca de 40% idênticas em suas seqüências de aminoácidos e isso sugere que tenham surgido de um gene primordial comum. Esse receptor é do tipo canal iônico regulado por ligante que no caso é a acetilcolina. A estrutura pentamérica possui dois sítios de ligação da acetilcolina, cada um situado na interface entre uma das duas subunidades α e sua vizinha. Ambos devem ligar moléculas de acetilcolina para que o receptor seja ativado. Os receptores com esse tipo de mecanismo controlam os eventos sinápticos mais rápidos, permitindo em sua maioria aumento da permeabilidade ao Na+ e K+ . Esse efeito resulta numa corrente interna efetiva transportada principalmente pelo Na+ ,, que despolariza a célula e aumenta a probabilidade de gerar um potencial de ação. A velocidade absoluta dessa resposta atinge um pico numa fração de milissegundos e, em geral, declina, dentro de poucos milissegundos. A velocidade absoluta dessa resposta indica que o acoplamento entre o receptor e o canal iônico é direto e a estrutura molecular do complexo receptor canal está de acordo com isso,assim se exclui a participação de qualquer intermediário bioquímico na célula ou no interior da membrana no processo de transdução. Os receptores nicotínicos correspondem a uma estrutura de grande valia para o entendimento da ação dos bloqueadores neuromusculares e assim entender as suas propriedades anestésicas. 5 FIGURA 3 – FOTOMICROSCOPIA DE JUNÇÃO NEUROMUSCULAR FONTE: CME. 4 HISTÓRICO Diversos fármacos têm com ação principal a interrupção ou a simulação da transmissão do impulso nervoso na junção neuromuscular da musculatura esquelética. Os agentes bloqueadores neuromusculares distinguem-se pelo fato de causarem ou não uma despolarização da placa motora terminal, e por esse motivo, são classificados como agentes competitivos/ estabilizadores dos quais o exemplo clássico é o curare, ou como agentes despolarizantes, como a succinilcolina. Os agentes despolarizantes competitivos são amplamente empregados para atingir o relaxamento muscular durante a anestesia. O curare é um termo genérico para diversos venenos de flechas de índios sul- americanos. A droga tem uma história longa. Foi durante séculos utilizada pelos índios dos rios Amazonas e Orinoco e em outras partes desse continente para matar animais selvagens utilizados na alimentação. A morte ocorria por paralizia da musculatura esquelética. 6 O preparo do curare foi por muito tempo envolto em mistério e confiável apenas aos curandeiros da tribo. Logo após a descoberta do continente americano aos botânicos pioneiros interessaram-se pelo curare e, posteriormente, no século XVI foram trazidas amostras de preparações antigas à Europa para serem investigadas.Dando prosseguimento ao trabalho pioneiro do cientista Humboldt, em 1805, as origens botânicas do curare tornaram-se objeto de uma ampla pesquisa de campo. Os curares da região leste do Amazonas derivam de diversas espécies de Strychnos. A maioria das substâncias continha alcalóides bloqueadores neuromusculares quaternários enquanto quase todas as espécies asiáticas, africanas e australianas continham alcalóides terciários semelhantes a estricnina. O curare foi um instrumento importante para demonstrar os aspectos peculiares da transmissão de sinais entre o nervo e o músculo. O emprego clínico moderno de curare aparentemente data de 1932 quando foi empregada fração altamente purificada em pacientes com tétano e distúrbios espáticos. A pesquisa sobre o curare acelerou-se e através de investigações químicas e farmacológicas as vantagens significativas de obter o grau desejado do relaxamento muscular sem utilizar concentrações perigosamente elevadas de anestésicos foi então detectada. Outra substância também utilizada como bloqueador neuromuscular foi a tubocurarina, a metocurarina que é mais potente do que a anterior e a mais potente de todas a toxiferina. O cloreto de alcurônio foi amplamente utilizado amplamente na Europa e em outros locais, sendo um derivado semi-sintético. A galamina é uma droga substituta sintética do curare. A exploração das relações entre estrutura e atividade dos alcalóides vegetais conduziu ao descobrimento do agente mais potente na junção neuromuscular que continha dez átomos de carbono – decametônio. Com essa pequena menção histórica procura-se demonstrar a origem das pesquisas que levaram a descoberta da terapêutica em anestesia dos agentes bloqueadores neuromusculares. 5 PROPRIEDADES DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES A succinilcolina ainda é amplamente utilizada na clínica, apesar de existirem múltiplos agentes competitivos ou não despolarizantes. A seleção terapêutica deve basear-se na consecução de um perfil farmacocinético compatível com a duração do procedimento interventivo e com a minimização dos efeitos cardiovasculares ou outros efeitos colaterais. 7 Existem duas classificações úteis uma vez que ajudam a diferenciar os efeitos colaterais e o comportamento farmacocinético. 5.1 DURAÇÃO DE AÇÃO DO FÁRMACO Esses agentes são classificados com de ação longa intermediária e curta. O bloqueio persistente e a dificuldade de reversão completa após a cirurgia com a d-tubocurarina, metocurarina e o pancurônio conduziram ao desenvolvimento do vecurônio e do atracurônio como agentes de duração intermediária. A isso se seguiu o desenvolvimento de um agente de curta duração o mivacurio. Muitas vezes os agentes de ação prolongada são mais potentes e implicam a necessidade de utilização de baixas concentrações. A necessidade de administrar esses agentes em baixas concentrações retarda sua instalação de ação. O rocurônio é um agente de instalação de ação rápida e próxima a succinilcolina. Pode ser utilizado como alternativa à succinilcolina para o relaxamento da musculatura laríngea e mandibular na facilitação da intubação traqueal. 5.2 NATUREZA QUÍMICA Nessa classificação incluem-se os alcalóides naturais e seus congêneres, os esteróides de amônio e as benzilisoquinolinas. O alcalóide natural d-tubocurarina e o alcurânio, apesar de sua importância histórica tem seu uso descartado. Além de uma duração de ação mais curta os agentes modernos apresentam menor freqüência de efeitos colaterais cujos principais são o bloqueio ganglionar, o bloqueio das respostas vagais e a liberação de histamina. A metocurarina evidência menor liberação de histamina e de bloqueio ganglionar comparativamente as anteriores, mas também possui efeitos colaterais. O protótipo do esteróide de amônio, o pancurônio, praticamente não evidência liberação de histaminas, entretanto bloqueia receptores muscarínicos e esse antagonista manifesta basicamente o bloqueio vagal e taquicardia. A taquicardia foi eliminada pelos esteróides de amônio mais modernos como o vecurônio, rocurônio e pipecurônio. As benzilisoquinolinas aparentemente são isentas de ações bloqueadoras ganglionares e vagolíticas, mas continuam a evidenciar uma discreta tendência a liberação de histamina. 10 duração da abertura do canal depende muito mais da natureza do agonista do que a magnitude da condutância do canal aberto. A influencia de concentrações crescentes do antagonista competitivo tubocurarina, por exemplo, é a diminuição progressiva da amplitude do potencial pós-juncional da placa terminal. Para se ter uma idéia da redução da amplitude desse potencial na célula muscular, ele chega a reduzir 70% de seu valor inicial antes de passar a se insuficiente para desencadear o potencial de ação muscular propagado. A análise do antagonismo da tubocurarina em canais isolados demonstra que ela reduz a freqüência de eventos de abertura do canal, mas não afeta a condutância ou a duração de um canal isolado. GOODMAM apud MILEDI (2003) afirma que esse comportamento é precisamente o esperado para antagonistas competitivos. Em concentrações maiores, o curare e outros antagonistas competitivos bloqueiam diretamente o canal de uma forma não competitiva dos antagonistas. Esses fármacos se ligam a um ou aos dois sítios de ligação da acetilcolina do receptor – figura 1. Agentes despolarizantes como a succinilcolina e o decametônio atuam por um mecanismo diferente. Segundo RANG et al (2004) sua ação inicial é a despolarização da membrana mediante a abertura dos canais de uma forma análoga à acetilcolina. Entretanto, uma vez que persistem com duração maior na junção neuromuscular, por resistirem mais à degradação pela acetilcolinesterase, a despolarização dura mais e resulta em um breve período de excitação repetitiva que pode desencadear fasciculações musculares transitórias. Essa fase inicial acompanha-se de um bloqueio da transmissão neuromuscular e de uma paralisia flácida. Isso surge quando a acetilcolina liberada liga-se aos receptores em uma placa terminal já despolarizada.É essa transformação no potencial de placa terminal provocada pelos aumentos transitório da acetilcolina que desencadeiam os potenciais de ação. Os detalhes da seqüência de excitação e de pressão variam com os diferentes músculos de uma mesma espécie. Nos seres humanos em especial, é observada a seqüência de excitação repetitiva - fasciculações, acompanhada por um bloqueio da transmissão e por paralisia neuromuscular.Essa seqüência também varia de acordo com agente anestésico utilizado concomitantemente, o tipo de músculo e o intervalo entre as doses do fármaco. Os fármacos despolarizantes apresentam o seu mecanismo de aço que pode ser relacionado em duas fase distintas: 11 Bloqueio de fase I: • Abertura do receptor • Despolarização placa terminal • Propagação e despolarização membrana adjacente • Contração muscular generalizada e desorganizada. Bloqueio de fase II: • Exposição continuada ao bloqueador neuromuscular • Repolarização iniciada porém membrana incapaz de se repolarizar novamente • Bloqueio canal • Dessensibilização. 8 CARACTERÍSTICAS DA AÇÃO DESPOLARIZANTE GOODMAN et al (2003) faz uma análise bastante interessante sobre a paralisia muscular causada pelos bloqueadores neuromusculares. Quando uma dose de antagonista competitivo é administrada a instalação do bloqueio é rápida. A fraqueza motora dá lugar a uma paralisia flácida total. Músculos pequenos e que se movimentam rapidamente, como os oculares, são envolvidos antes da musculatura dos membros, do pescoço e do tronco. Em última instancia a musculatura intercostal e finalmente o diafragma são paralisados e respiração cessa. A recuperação dos músculos costuma ocorrer na ordem inversa à de sua paralisia e por conseguinte, o diafragma é o primeiro músculo a recuperar a sua função. Antes de causar paralisia, os agentes despolarizantes desencadeiam as situações musculares transitórias, observadas especialmente no tórax e no abdômen, entretanto essas são menos comuns nos pacientes anestesiados. Á medida que o efeito paralítico progride, os músculos do pescoço, do braço e da perna são simultaneamente envolvidos enquanto se evidencia apenas uma discreta fraqueza dos músculos faciais, da mastigação, linguais, da faringe e da laringe. Nesse estágio a fraqueza muscular respiratória não é acentuada e a capacidade vital sofre uma redução de 25 minutos. A apnéia é transitória e geralmente ocorre por ocasião do efeito máximo. É possível alcançar um relaxamento muscular de duração maior por injeções repetidas a intervalos apropriados. 12 Após a suspensão da infusão os efeitos do fármaco costumam desaparecer rapidamente em virtude de sua rápida hidrolise pela butirilcolinesterase plasmática e hepática. O grau de relaxamento muscular pode ser alterado por modificação na velocidade de infusão. A sensação dolorosa no músculo pode ser percebida. Pequenas doses de agentes bloqueadores competitivos têm sido empregadas para minimizar as fasciculações e a dor muscular já citada, porém tal procedimento ainda gera controvérsias. Essa analise é apenas inicial, pois todos os paços seguidos durante a ação relaxante desses fármacos possuem características bastante específicas e fogem o objetivo inicial dessa monografia. Esses fármacos geralmente não produzem efeitos no sistema nervoso central, pois não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, devido a sua estrutura de nitrogênio quaternário já mencionada anteriormente. 9 TOXICOLOGIA As reações adversas desses fármacos residem em alguns pontos que são de relevância bastante grande durante o ato cirúrgico onde várias atividades do organismo estão alteradas. Para melhor compreensão se irá dividir os efeitos colaterais conforme a classificação dos bloqueadores neuromusculares. 9.1 DESPOLARIZANTES Podem assim serem relacionados: • Bradicardia; • Liberação K+ - arritmias em queimados e traumatizados; • Aumento pressão intra-ocular: contratura musculatura extra-ocular; • Paralisia prolongada: colinesterase geneticamente modificada, anticolinérgicos – organofosforados e tratamento de glaucoma, hepatopatias; • Hipertermia maligna - congênita rara: espasmo muscular e aumento súbito da temperatura corporal.