Baixe Farmacologia Geral IV e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! OQ Portal Educação € Portal Educação Sites Associados Curso de acologia Geral ÓDULO IV tá disponível apenas como parâmetro de estudos para ada, é proibida qualquer forma de comercialização do qui contido são dados aos seus respectivos autores Q Portal Educação MÓDULO IV FARMACODINÂMICA “ Interação Droga/Receptor Os fármacos ou seus metabólitos ativos, para produzirem efeitos devem atingir o local de ação em concentrações adequadas. As drogas normalmente produzem alterações no organismo através de alterações das propriedades físicas, físico-químicas e ou bioquímicas da estrutura celular. Por exemplo, acredita-se que os anestésicos gerais inalatórios, devido à alta lipossolubilidade, se dissolvem na estrutura da membrana das células nervosas. Também certos antimicrobianos devido as suas propriedades tensoativas alteram a tensão superficial das membranas e, consequentemente alteram a permeabilidade seletiva da membrana o que leva à morte os microrganismos. Outras vezes, os medicamentos agem através de reações químicas simples, combina-se com componentes do organismo e alteram então, a participação destes componentes nos processos fisiológicos normais. Na maioria das vezes os medicamentos agem em quantidades tão mínimas e tão seletivas que é fácil de se enxergar uma correlação entre as estruturas químicas dos mesmos e os locais de ação ou de ligação. Assim atuam anti-histamínicos, anestésicos locais e etc, que sempre apresentam uma semelhança estrutural com todos os medicamentos do mesmo grupo farmacológico. Além disto tais medicamentos podem ser antagonizados por outras substâncias que devem ter semelhança estrutural. Para explicar os mecanismos de ação destes medicamentos surgiram várias teorias, todas elas baseadas na existência de macromoléculas as quais se ligam os fármacos formando um complexo, reversível, que na maioria dos casos é responsável pelo efeito farmacológico. Estas macromoléculas são denominadas receptores. Em um exemplo hipotético, suponhamos que um fármaco tenha sido adicionado a diferentes preparações de músculo liso. Em uma das preparações o músculo contraiu, em outra houve relaxamento e a terceira não respondeu. Podemos dizer que o músculo da primeira preparação apresenta receptores para contração, o segundo para relaxamento e o terceiro não possui receptores para aquele fármaco. 54 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação Potências relativas de alguns estereoisômeros de algumas drogas DROGAS ISÔMERO LEVO (-) ISOMERO DESTRO (+) Noradrenalina 100 1 Atropina 30 1 Metadona 50 1 Butaclamo a! > 1000 As drogas capazes de bloquear os receptores específicos também são tão especificas quanto os agonistas para o mesmo receptor. Outro aspecto importante é que as drogas que agem em receptores específicos o fazem na ordem de concentração de micromolar ou nanomolar e as que agem em receptores inespecíficos atuam em concentrações molares ou milimolares. “* Interação Entre Drogas A administração simultânea de duas drogas pode fazer com que o efeito de uma delas seja quantitativamente alterado. A presença em uma mesma preparação de mais de uma substância geralmente tem a finalidade de aumentar ou reduzir os efeitos de uma delas, facilitar a dissolução, a conservação ou melhorar as propriedades organolépticas. A associação entre drogas pode fazer com que obtenhamos o efeito desejado de um dado fármaco utilizando doses menores e consequentemente com a possibilidade de menores efeitos colaterais. O uso de drogas associadas pode resultar em uma série de interações que são classificadas em sinergismo e antagonismo. Sinergismo Diz-se que há sinergismo, entre dois fármacos A e B quando, devido à presença da droga B, houve menor necessidade de A, para se obter o efeito desejado. O sinergismo pode ser dividido em sinergismo por potenciação e sinergismo por adição. No sinergismo por adição o efeito da droga A soma-se ao efeito da droga B, ou seja, se tivermos um anestésico A, que em uma dose X, produza efeito por uma hora e um outro anestésico B, que na dose Y, produza efeito por 30 minutos, ao associarmos os dois anestésicos obteremos efeito por 1 hora e 30 minutos. O gráfico abaixo ilustra o efeito de A em função 57 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação da dose com doses crescentes de B (B=0, B=4 e B=8). O sinergismo por potenciação ocorre quando o efeito obtido na associação é maior que o efeito de cada uma das drogas isoladamente, mas é diferente da somatória dos efeitos isolados. Suponhamos que o efeito desejado seja a redução da pressão arterial. Esse efeito poderia ser obtido pela utilização de uma droga A com ação vasodilatadora ou pela utilização de uma droga B com ação diurética A utilização das drogas A e B em conjunto propicia um efeito maior que cada uma delas isoladamente. Dizemos então que houve um sinergismo por potenciação, Ocorre também potenciação quando as drogas atuam de forma qualitativamente diferente, uma interferindo nas características farmacocinéticas da outra, por exemplo, a interação entre os inibidores de aceiticolinesterase e a acetilcolina, a qual tem os níveis aumentados pela presença do inibidor. % EFEITO Log dose Efeito da droga A com diferentes concentrações de uma droga b Podemos observar que a curva se desloca para a esquerda à medida que aumentamos a concentração de B, isto significa que para obtermos um dado efeito, em presença de B, necessitamos de doses menores de A. Antagonismo Há antagonismo entre duas drogas quando a intensidade do efeito de uma é reduzido pela presença da outra. Quando duas drogas competem pelo mesmo receptor, com afinidades semelhantes pelo receptor, tendo uma delas atividade intrínseca igual a um (agonista 58 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação total) e a outra igual a zero (antagonista), dizemos que há antagonismo competitivo reversível. A interação é competitiva porque as drogas competem pelo mesmo receptor e reversível, porque as ligações sendo fracas uma das drogas se desloca a outra do receptor e com isso, aumentando-se concentração do agonista consegue-se reverter o bloqueio feito pelo antagonista. Neste caso as curvas são paralelas e aumentando-se a dose do agonista sempre se alcança o efeito máximo. Uma droga neste caso modifica a afinidade da outra pelo receptor, ou seja, a constante de afinidade se altera, já as curvas se deslocam para a direita à medida que se aumenta concentração do antagonista. O antagonismo competitivo reversível é mostrado na Figura abaixo: Concentração da TODO antagomsta Ocupação fracichat 5 e ia db qo” qu 1 10 so? 10º 10 10 Conestração do agonisia Antagonismo competitivo reversível Para medir-se o grau de antagonismo competitivo usa-se o parâmetro PA2 (Schild, 1949) que representa o logaritmo negativo da concentração molar do antagonista necessária para que a concentração do agonista seja o dobro para obter o mesmo efeito. Como exemplo deste tipo de antagonismo podemos citar a reação entre a histamina e os anti-histamínicos e a acetilcolina e a atropina. Pode haver uma situação onde o antagonista se liga ao receptor de maneira irreversível. Neste caso o agonista não consegue remover o antagonista do receptor. Então chamamos esta forma de antagonismo competitivo irreversível como pode ser visto na Figura abaixo. 59 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação % DO EFEITO Log da dose de & Antagonismo por agonista parcial ou dualismo Existe o chamado antagonismo químico onde as substâncias interagem em solução, ou seja, os metais pesados podem ser antagonizados por substâncias quelantes. Outro exemplo é a neutralização química do cianeto pela administração de tiossulfatos. No antagonismo farmacocinético o que ocorre é a redução da concentração do agonista no local de ação seja por redução da absorção, aumento da velocidade de degradação ou aumento da velocidade de excreção. Por exemplo, o fenobarbital induz o metabolismo de uma série de drogas como os anticoagulantes cumarínicos. Ss o Mecanismos Moleculares de Ação das Drogas Avanço no conhecimento dos mecanismos de ação e desenvolvimento de novas drogas Os mais recentes avanços com relação ao desenvolvimento de novas drogas têm sido possíveis graças ao conhecimento que se tem acumulado, basicamente nessa última década, a cerca da estrutura molecular dos receptores, bem como dos mecanismos moleculares envolvidos na ação das substâncias químicas capazes de modificar as funções fisiológicas. 62 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação Relação entre estruturas de receptores e doenças O progresso no entendimento da função do receptor em termos moleculares tem revelado um grande número de doenças ligadas ao mau funcionamento do receptor, como é o caso da myasthenia gravis em que ocorre um ataque auto-imune aos receptores nicotínicos da acetilcolina na junção neuromuscular impedindo a ação desta nas contrações musculares. Outros exemplos podem ser citados, tais como os defeitos nos receptores de hormônio luteinizante que levam à puberdade precoce, além de uma forma rara de hipoparatireoidismo, que parece resultar de uma ligação defeituosa da proteína G a adenilato ciclase, portanto um mecanismo de acoplamento no funcionamento do hormônio das paratireóides. Alvos protéicos para a ação das drogas Os alvos protéicos para a ação das drogas nas células dos mamíferos podem ser classificados em receptores, canais iônicos, enzimas e moléculas transportadoras. Para um maior entendimento, cada alvo será explicado detalhadamente em função de seus mecanismos de ação além de seus efeitos resultantes. Receptores Os receptores funcionam como elementos de percepção do sistema de comunicação química que coordenam a função de todas as diferentes células do corpo. Toda substância química que atua no processo de coordenação ou modificação das atividades celulares, tais como as drogas, hormônios e outras, podem potencialmente utilizar um receptor. Na maioria dos casos, o mediador endógeno foi descoberto antes do receptor ser farmacologicamente caracterizado. Exceção a isso são os benzodiazepínicos e os canabinóides, cujos receptores não apresentam ligantes endógenos bem caracterizados. Os mediadores endógenos atuam nos receptores obtendo um efeito direto, como por exemplo, a abertura do canal iônico que despolariza a membrana celular, produzindo 63 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação um efeito. Podem atuar também se combinando aos receptores e desencadeando mecanismos de transdução que resultam, em ativação ou inibição de enzimas, regulação da transcrição do DNA ou modulação da função dos canais iônicos. No caso de drogas antagonistas, estas geralmente ligam-se a receptores resultando no bloqueio mecânico de efeitos dos mediadores endógenos. Os receptores são classificados em função de sua estrutura molecular e/ou natureza de associação receptor-efetor. Canais iônicos Nós sabemos que os canais que atuam seletivamente na permeabilidade de certos íons, controlando a condutância iônica através da membrana, são de suma importância para as atividades celulares, principalmente nas células excitáveis como neurônios e células musculares onde o potencial bioeletrogénico da membrana é o carro chefe da atividade fisiológica. Os canais apresentam a permeabilidade bloqueada ou a abertura controlada pela ligação a moduladores. Esses canais iônicos são alvos protéicos para a ação de mediadores endógenos que podem sofrer interferência direta do mediador ou através de intermediários como a proteína G. No primeiro caso, pode ocorrer um bloqueio físico do canal pela molécula da droga, melhor exemplificado pela ação dos anestésicos locais que bloqueiam os canais de sódio dependentes de voltagem, obtendo como resultado final o bloqueio temporário do impulso nervoso. Outro bom exemplo é o do diurético amilorida que atua no bloqueio dos canais de sódio das células tubulares renais impedindo a entrada de sódio nas células A diidropiridina é uma droga vasodilatadora que influencia o mecanismo de portão ou comporta do canal, já que o processo de abertura do canal, que normalmente ocorre em resposta à despolarização da membrana, pode ser inibido ou facilitado de acordo com a estrutura do fármaco. Os benzodiazepínicos facilitam a abertura dos canais de cloreto pelo GABA, e as sulfaniluréias que são utilizadas para o tratamento da diabete, uma vez que atua nas células do pâncreas (responsáveis pela secreção de insulina quando a concentração plasmática de glicose aumenta) bloqueando os canais de potássio. Este bloqueio leva à despolarização da membrana estimulando a secreção de insulina. 4 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação do GABA e o receptor do glutamato; b) Tipo 2 > Receptores para hormônios, receptores lentos acoplados ao sistema de proteína G. Exemplificando este tipo de receptor tem-se os receptores muscarínicos para a acetilcolina (mAChR) e receptores adrenérgicos; c)Tipo 3 > Receptores ligados á atividade de tirosina quinase como, por exemplo, os da insulina e receptores para vários fatores de crescimento; d)Tipo 4 — Receptores para hormônios esteróides, hormônio tireoideano e outros agentes como o ácido retinóico e a vitamina D; ejTipo 5 —» Recentemente identificou-se um quinto tipo de receptor associado à enzima guanilatociclase. São receptores semelhantes aos receptores do peptídeo atrial natriurético. Receptores para neurotransmissores rápidos Os receptores nicotínicos da acetilcolina são exemplos clássicos desta modalidade de receptores, pois tem sido estudado com maiores detalhes se comparados a outros tipos de receptores. São constituídos por quatro tipos diferentes de subunidades chamadas alfa, beta, gama e delta com dois sítios que se ligam a acetilcolina. Para que o receptor seja ativado, as subunidades alfa onde estão presentes os sítios de ligação têm que se ligar a acetilcolina. A figura abaixo mostra a estrutura do receptor da Acetilcolina. Estrutura tridimensional do receptor nicotínico da aceiticolina (nAChR). 67 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação * O desenho é baseado na microscopia eletrônica e dados de nêutrons das membranas orgânicas elétricas do peixe Torpedo. O receptor e o canal iônico associado consistem em 5 subunidades protéicas (as, B, Y, 9), e todas elas atravessam a membrana e cercam um poro central. A Ach se liga às subunidades a, e duas moléculas de Ach tem que se ligar para que o canal seja aberto. (De Lindstrom et al. 1983 Cold Spring Harbour on Quantitative Biology 48:89). O Mecanismo de portão ou comporta nos receptores ligados a canais iônicos Este tipo de receptor controla os eventos sinápticos mais rápidos do sistema nervoso, alcançando um pico em uma fração de tempo da ordem de milissegundos, normalmente decaindo dentro de poucos milissegundos. A resposta inicia-se com a ação de neurotransmissores na membrana pós-sináptica de uma célula nervosa ou muscular, mudando transitoriamente a sua permeabilidade aos íons. Neurotransmissores excitatórios, como a acetilcolina na junção neuromuscular ou o glutamato no SNC, causam aumento na permeabilidade ao sódio e ao potássio, resultando na despolarização celular com posterior geração do potencial de ação. Como os eventos sinápticos ocorrem em milissegundos, implica-se que a ligação entre os receptores e o canal iônico é direta. Receptores ligados à proteína G Neste grupo inclui-se uma série de receptores que são cada vez mais familiares aos farmacologistas, dentre estes os muscarinicos da acetilcolina, adrenorreceptores, receptores da dopamina, receptores da serotonina (5-HT), de opióides, receptores para muitos peptídeos, de purinas, quimiorreceptores envolvidos na olfação e etc. Existe ainda uma subdivisão destes receptores uma vez que a maioria destes possuem subtipos de 68 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação receptores, como é o caso dos receptores muscarínicos, subdivididos em Mt M2, MS. Estrutura molecular de receptores ligados à proteína G O primeiro receptor desse tipo a ser completamente caracterizado foi o Badrenorreceptor (B-DR), clonado em 1986 A maioria destes receptores consiste de uma cadeia única de polipeptídeos de 400 a 500 resíduos de aminoácidos com sete segmentos em alfa hélice, conforme a Figura abaixo. li Il Iritrmesebalas e Oarranjo das sete hélices. As cadeias laterais de aminoácidos especiais (não estão mostradas) que interagem com as moléculas do agonista foram descobertas por experimentos mutagênicos seletivos no qual resíduos determinados sofreram mutações seletivas e é medido o efeito na ligação do agonista. Modelos similares estão disponíveis para vários receptores. o entendimento do funcionamento deste tipo de receptor ocorreu após o conhecimento da rodopsina, uma proteína intimamente relacionada com a visão, responsável pela transdução nos bastonetes retinianos, resultando em hiperpolarização associada a um desligamento da condutividade do sódio através de um mecanismo que envolve uma ação hoje atribuída a uma proteína G. Proteínas G e o seu papel A família dos receptores acoplados à proteína G representa a maioria dos receptores conhecidos na atualidade, sendo a proteína G considerada um mensageiro entre os receptores e as enzimas responsáveis pelas mudanças no interior das células. Portanto, conclui-se que a proteína G é uma proteína intermediária e interage com 69 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação lipídeos) e Divisão e diferenciação celular; e Transporte de íons; * Funções de canais de cálcio; e Mudanças na excitabilidade neuronal; e Proteínas contráteis no músculo liso; * Ativação ou inativação de fatores de transcrição que modulam a transcrição gênica As proteínas quinase catalisam a fosforilação dos resíduos de serina e treonina em proteínas celulares diferentes através da utilização de ATP. Exemplos são a fosforilação de canais de cálcio no músculo cardíaco, aumentando a quantidade de cálcio incorporado na célula durante o potencial de ação, aumentando a força de contração do miocárdio. No músculo liso a proteína quinase fosforila a miosina-quinase de cadeia leve, resultando em inativação. A miosina-quinase é necessária para a contração muscular e a sua inativação leva a relaxamento da musculatura lisa. O sistema da fosfolipase C fosfatidilinositol Este sistema envolve vários segundos mensageiros relacionados á inúmeras alterações celulares determinadas pela ativação de diferentes receptores. Agonistas muscarínicos, agonistas a-adrenérgicos que agem no músculo liso e glândulas salivares, e vasopressina quando age nas células hepáticas, produzem um aumento do cálcio intracelular livre, com aumento paralelo da taxa de degradação do fosfatidilinositol (PI) componente dos fosfolipídios de membrana. Verificou-se então que um determinado membro à família do PI, o fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) realiza a função de substrato para uma enzima ligada à membrana chamada de fosfolipase C (PLC), que o divide em diacilglicerol (DAG) e inositol-1 4,5- trifosfato (IP3), que funcionam como segundo mensageiro. O DAG é fosforilado para formar ácido fosfatídico enquanto o inositol fosfato é desfosforilado e então religado com o ácido fosfatídico para formar o fosfatidilinositol mais uma vez. A ativação da fosfolipase A2, mediada por receptor levando à produção de metabólitos como o ácido araquidônico, parece ser basicamente igual à ativação da 72 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação fosfolipase. Recentemente tem sido demonstrado que o ácido araquidônico e seus metabólitos funcionam como mensageiros intracelulares, controlando a função do canal de potássio em certos neurônios. Pl== => PIP2 ==> PLC =====> DAG+ IP3 Esquema mostrando a produção de segundos mensageiros pela ação da fosfolipase C sobre os fosfolipídios de membrana na via do inositolfosfato, também chamada cascata fosfoinositídica. PI Fosfatidilinositol, PIP2 Fosfatidilinositol-4,5- bisfosfato; PLC = Fosfolipase O; DAG = Diacilglicerol e IP3 = Inositol-1 ,4,5-trifosfato. O IP3 age muito eficazmente para liberar cálcio dos depósitos intracelulares, aparentemente por ligação a um receptor na membrana do retículo endoplasmático, um sistema de vesículas responsáveis pelo sequestro e armazenamento de cálcio mantendo a concentração celular livre muito baixa. A IP3 ativa o canal de cálcio no retículo endoplasmático liberando um fluxo de cálcio para dentro da célula e elevando a concentração livre de lOa 100 vezes. Portanto, o Inositol-1 4, 5-trifosfato é considerado o principal mensageiro liberador de cálcio, sendo este talvez o caminho mais importante pelo qual os efeitos celulares são produzidos podendo-se citar como exemplos à contração do músculo liso, força de contração do músculo cardíaco aumentada, secreção das glândulas exócrinas e liberação de transmissores dos neurônios, liberação hormonal e citotoxicidade. Existe um envolvimento do fosfatidilinositol em outras vias além da regulação do cálcio já que o DAG, com a participação do cálcio afeta a atividade de uma proteína quinase ligada á membrana, a proteína quinase C, pois se liga a um sítio específico desta molécula ativando-a. Os efeitos fisiológicos atribuídos á ativação da fosfolipase C são muito variados demonstrando a importância da fosforilação e da desfosforilação das proteínas na regulação da função celular, incluindo a liberação de hormônios de muitas glândulas endócrinas, aumentos ou diminuições na liberação do neurotransmissor na excitabilidade neuronal, contração ou relaxamento do músculo liso, respostas inflamatórias, indução tumoral, diminuição da sensibilidade do receptor aos agonistas e estimulação do 73 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores. Q Portal Educação transporte de íons pelo epitélio. A regulação dos canais iônicos dependentes de proteína G Receptores ligados à proteína G podem controlar a função dos canais iônicos diretamente, sem envolver quaisquer segundos mensageiros, como o AMPc ou os fosfatos de inositol. A proteína G interage diretamente com o canal provavelmente do mesmo modo como interage com as enzimas na membrana responsáveis pela síntese do segundo mensageiro. Exemplos deste tipo de interação incluem os receptores muscarínicos da acetilcolina no músculo cardíaco que aumentam a permeabilidade ao potássio, hiperpolarizando as células e inibindo a atividade elétrica. Este efeito requer proteínas G funcionais que passam adiante o sinal do receptor para o canal. Ainda existem algumas controvérsias quanto ao mecanismo de ação em que não se sabe ao certo se a subunidade a livre controla o canal ou se é o conjunto By Receptores ligados à atividade de tirosina-quinase e guanilatociclase Os receptores ligados á tirosina quinase, já citados anteriormente estão envolvidos com a regulação da ação de uma variedade de fatores de crescimento, mediadores de peptídeos que estimulam a mitogênese e também da insulina. O mecanismo pelo qual a atividade da quinase responde à ligação do ligante envolve a dimerização dos pares de receptores, seguida de autofosforilação dos resíduos da tirosina, que servirão como sítios de ligação de alta afinidade para várias proteínas intracelulares que permitem o controle de muitas funções celulares. Entre as diversas funções atribuídas a estes receptores, incluem-se os eventos que controlam o crescimento, diferenciação celular, metabolismo intermediário e a regulação da transcrição de genes. Receptores que regulam a transcrição do DNA Este tipo de receptor é característico para a atuação de hormônios esteróides, tireoideanos, vitamina D e ácido retinóico. Apesar dos efeitos altamente variados de diferentes drogas e hormônios esteróides (efeito no sistema reprodutivo; no sistema renal causando retenção de sal e água e ação 74 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores.