Baixe Helen H.M. Hermsdorff - Gordura Visceral, Subcutanea ou Intramuscular Onde Esta o Problema e outras Notas de estudo em PDF para Fisioterapia, somente na Docsity! 803Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 6 Dezembro 2004 RESUMO O tecido adiposo é um órgão dinâmico que secreta vários fatores, denominados adipocinas. Eles estão relacionados, direta ou indireta- mente, em processos que contribuem na aterosclerose, hipertensão arterial, resistência insulínica e diabetes tipo 2, dislipidemias, ou seja, representam o elo entre adiposidade, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares. Na obesidade, os depósitos de gordura corporal estão aumentados, apresentando conseqüente elevação na expressão e secreção das adipocinas, proporcionalmente ao maior volume das células adiposas. Os diferentes depósitos de gordura, a saber: tecidos adiposos visceral, subcutâneo abdominal, subcutâneo glúteo-femural e intramuscular, possuem grau metabólico e endócrino diferenciados, podendo estar, portanto, interferindo de forma específi- ca nos processos inerentes à adiposidade corporal em obesos e diabéticos. O presente trabalho visa discutir sobre o papel endócrino e metabólico de cada compartimento de tecido adiposo, de modo a avaliar a contribuição dos mesmos nas complicações inerentes à obesidade. (Arq Bras Endocrinol Metab 2004;48/6:803-811) Descritores: Depósitos de gordura corporal; Adipocinas; Síndrome metabólica ABSTRACT Visceral, Subcutaneous or Intramuscular Fat: Where Is The Problem? The adipose tissue is a dynamic organ that secrets several factors, denominated adipokines. They are associated, directly or indirectly, in a process that contributes to atherosclerosis, hypertension, insulinic resis- tance and diabetes type 2, dyslipidemias, presenting the link between adiposity, metabolic syndrome and cardiovascular diseases. In the obesity, body fat depots are increased, presenting eventual elevation in the adipokines expression and secretion. The different fat depots, viscer- al, abdominal subcutaneous, gluteal-femoral subcutaneous and intra- muscular adipose tissue, have different metabolic and endocrine degrees, interfering, therefore, with specific form in the process associ- ated with body adiposity in obese and diabetics subjects. The present study seeks to discuss the endocrine and metabolic role of each adi- pose tissue compartment, by way to assess their contribution to the com- plications linked to obesity. (Arq Bras Endocrinol Metab 2004;48/6:803-811) Keywords: Body fat depots; Adipokines; Metabolic syndrome OT E C I D O A D I P O S O É U M Ó R G Ã O dinâmico que secreta vários fatoresdenominados adipocinas. Estas adipocinas, em sua grande maioria, estão relacionadas, direta ou indiretamente, a processos que contribuem na aterosclerose, hipertensão arterial, resistência insulínica (RI) e diabetes tipo 2 (DM2), dislipidemias, ou seja, representam o elo entre adiposidade, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares (1-4). Dentre elas, destacam-se o fator revisão Gordura Visceral, Subcutânea ou Intramuscular: Onde Está o Problema? Helen H.M. Hermsdorff Josefina B.R. Monteiro Departamento de Nutrição e Saúde da Universidade Federal de Viçosa – UFV, Viçosa, MG. Recebido em 24/06/04 Revisado em 08/09/04 Aceito em 21/09/04 Gordura Visceral, Subcutânea, Intramuscular Hermsdorff & Monteiro 804 Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 6 Dezembro 2004 de necrose tumoral-alfa (TNF-α), a interleucina-6 (IL- 6), o inibidor de plasminogênio ativado-1 (PAI-1), a proteína –C reativa (PCR), a resistina, a proteína esti- mulante de acilação (ASP) e os fatores envolvidos no sis- tema renina angiotensina. Na obesidade, os depósitos de gordura corporal estão aumentados, apresentando eleva- da expressão das adipocinas, proporcional ao maior vo- lume das células adiposas (5-7). Além da diferente expressão, conseqüência do aumento do tecido adiposo, os compartimentos deste tecido apresentam diferentes valores de expressão e secreção das adipocinas. De modo geral, o tecido adi- poso visceral (TAV), ou omental, é o mais ativo, ou seja, mais sensível à lipólise, via catecolaminas e β- a d r e n o r- receptores, e mais resistente à ação da insulina, liberando maior concentração de AGL, diretamente na veia porta (8-10). Além disso, o TAV secreta maiores concen- trações de adipocinas ligadas a processos pró-infla- matórios como resistina, angiotensina I, resistina, PAI-1, PCR, IL-6, seguido do tecido adiposo subcutâneo abdominal (TASA) e do tecido adiposo subcutâneo glú- teo-femural (TASG) (11-13). Outras adipocinas como leptina e ASP são expressas em maior quantidade no TAS tanto abdominal como glúteo-femural (2,14), provavelmente por diferenças fisiológicas entre os adipócitos do TAS e tecido adiposo abdominal (TAA). Além dos depósitos de tecido adiposo abdomi- nal e subcutâneo, o depósito de gordura intramuscular tem sido associado à presença de RI em ratos obesos e humanos obesos DM2 e não DM2, hiperinsulinêmi- cos, mas os mecanismos ainda não estão bem estabele- cidos (15-18). O presente trabalho visa discutir sobre o papel endócrino e metabólico de cada compartimento do tecido adiposo, de modo a avaliar a contribuição dos mesmos nas complicações inerentes à obesidade. PAPEL ENDÓCRINO DO TECIDO ADIPOSO Os adipócitos, além de importante função como reser- vatório energético corporal, secretam inúmeros com- postos protéicos e não protéicos que agem sobre os próprios adipócitos e outros tecidos do organismo. Desta forma, estes fatores modulam o comportamento funcional do tecido adiposo e outros, ao mesmo tempo que cria mecanismos de feedback entre eles. TNF-α O TNF-α é uma citocina que age diretamente no adipócito, promovendo indução de apoptose, inibição da lipogênese, via inibição da expressão da lipase lipoprotéica (LLP), do GLUT-4 e da acetil CoA sinte- tase, bem como aumento da lipólise, cumprindo, por- tanto, importante papel regulador no acúmulo de gor- dura no tecido adiposo (4,9). A expressão de RNAm e a secreção de TNF-α são elevadas em animais e humanos obesos, correlacionando positivamente com aumento do volume das células adiposas em todos os depósitos de gordura corporal (6,19). Em estudo, comparando indivíduos com peso ideal (IMC 19- 24kg/m2) e obesos (IMC 32-54kg/m2), houve posi- tiva correlação entre RNAm de TNF-α e IMC, su- gerindo correlação entre altos níveis de TNF-α e acúmulo de tecido adiposo, principalmente em indiví- duos obesos (IMC> 35kg/m2) (9). A concentração e número de receptores de indivíduos obesos podem apresentar-se 2 a 3 vezes maiores, quando comparados a indivíduos com peso normal (11,20). Em relação à expressão em depósito específico, Van Harmelen e cols. (21) não encontraram diferença entre as concen- trações de TNF-α no tecido adiposo subcutâneo abdominal e visceral, enquanto que Hube e cols. (20) e Winkler e cols. (6) encontraram maior expressão de receptores e TNF-α no TAV que no TASA. A expli- cação para tal achado poderia estar na relação propor- cional entre a secreção de TNF-α e o volume de gordura do adipócito, pois, apesar das células do TAV serem menores que as dos TAS e TASA, a gordura total deste depósito apresenta-se maior nos indivíduos estudados (6,22). Elevados níveis de TNF-α em obe- sos estão associados ao aumento da secreção de leptina (podendo ser responsável parcial da hiperleptinemia na obesidade), interleucina-6, proteína-C reativa e inibidor de plasminogênio ativado-1, bem como a supressão de adiponectina e transportador de glicose GLUT-4 no tecido adiposo (2,4,22). Em ratos obe- sos, a neutralização de TNF-α causou melhora signi- ficativa na captação de glicose em resposta à ação da insulina, indicando sua relação com a resistência insulínica na obesidade (23). Em humanos obesos, há forte correlação inversa entre TNF-α e metabolismo de glicose, devido à supressão pelo TNF-α da sinaliza- ção da insulina, reduzindo a fosforilação do receptor insulina substrato-1 (IRS-1) e a atividade do receptor insulina quinase (PI3K), o que resulta em redução de síntese e translocação do transportador de glicose (GLUT-4) para a membrana e conseqüente diminuição na captação de glicose pelas células mediada pela ação da insulina. Esta redução na sensibilidade periférica à insulina aumenta a glicogênese hepática e reduz o clearance de glicose pelo músculo esquelético e tecido adiposo, caracterizando-se um quadro de resistência insulínica (1,2,4,24). O TNF-α também está envolvido Gordura Visceral, Subcutânea, Intramuscular Hermsdorff & Monteiro 807Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 6 Dezembro 2004 aguda e crônica a ET-1 reduz também o total celular de IRSs, ou seja, ela tem ação negativa direta na sensi- bilização celular para captação de glicose via insulina além da redução da adiponectina (40). PPAR-γ O fator de transcrição ativado por ligantes (PPAR-γ), da família gama, é o único membro de uma família de receptores nucleares que se encontra expresso em altos níveis, especificamente no tecido adiposo com impor- tante papel na adipogênese. Apresenta também im- portante papel na sensibilização periférica à insulina por meio de vários mecanismos, a saber: (a) redução na expressão da resistina (32) e TNF-α; (b) aumento da expressão adiponectina (2); (c) aumento da ativi- dade da LLP, proteína transportadora de ácidos graxos e acetil CoA sintetase (4); (d) redistribuição da gordu- ra muscular e tecido adiposo abdominal para tecido adiposo glúteo-femural (1). Estes mecanismos resul- tam em aumento da utilização de glicose no músculo e aumento de oxidação de ácidos graxos, bem como a redução da glicogênese hepática. O PPAR-γ é quase exclusivamente secretado pelo tecido adiposo. Em indivíduos com lipodistrofia, total ou parcial, o esta- do de resistência insulínica, em animais e humanos, tem sido associado a polimorfismos do PPAR-γ, con- seqüentes de drásticas alterações na quantidade e distribuição da gordura corporal (41). Sua expressão também é aumentada em indivíduos obesos, relacio- nando-se com o aumento do volume dos adipócitos. Lefbvre e cols. (42) encontraram em indivíduos com IMC maior que 30kg/m2 a expressão 2 vezes maior de PPAR-γ no TAS quando comparado ao TA abdominal. Outros estudos identificaram maior expressão no tecido adiposo abdominal, principal- mente no TAV (11,43). Leptina A leptina, além de importante lipostato, ou seja, regu- lador do balanço energético de acordo com a reserva de gordura corporal, em longo prazo (44,45) tem sido implicada na regulação dos sistemas imune, respiratório e de reprodução (46). Em relação ao balanço energéti- co, tem como ação primária os neurônios no núcleo hipotalâmico arqueado (NHA), onde estimula a ex- pressão de neurotransmissores e hormônios ligados aos mecanismos de inibição da ingestão alimentar e aumen- to do gasto energético total, via ativação do sistema nervoso simpático. Ao mesmo tempo, inibe expressão do neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo a g o u t i, conside- rados orexigênicos, ou seja, envolvidos nos mecanismos de aumento da ingestão alimentar, bem como redução do gasto energético (47). Em relação ao metabolismo lipídico, a leptina pode ativar a adenosina ciclase, aumentando a oxidação lipídica no músculo esquelético (48) e suprimir a atividade da esterol-CoA dessaturase, reduzindo a síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos monoinsaturados no fígado (49). Sua expressão é predominantemente no tecido adiposo (> 95%), va- riando de acordo com o tamanho do adipócito e massa de gordura total (14). O TAS, em magros e obesos, tem maior expressão de RNAm e secreção em relação ao TAV, podendo chegar a valores 2 a 8 vezes maiores. A explicação para tal fato é, principalmente, a relação da expressão da leptina em relação ao tamanho dos adipó- citos do TAS que são maiores que os do TAV (11, 21,38,50). Apesar de menor expressão que o TAS, a liberação de leptina é proporcional ao tamanho da massa total do TAV, ou seja, também é aumentada neste depósito de gordura em indivíduos obesos (28,50). É possível detectar, portanto, importante con- tribuição em todos os tecidos na expressão das adipocinas e de forma diferenciada. A leptina, a ASP e o PPAR-γ são mais secretados no TASA e TASG, devido à expressão dos mesmos estar relacionada com a característica específica deste tecido de possuir adipócitos maiores que o TAV. O TNF-α, IL-6, PAI-1, PCR, resistina e fatores do sistema renina angiotensina são secretados em maior quantidade no TAV, principalmente em indivíduos obesos, estando relacionado não ao tamanho dos adipócitos, mas sim ao acúmulo total de gordura aumentado neste teci- do. O TASA possui expressão intermediária destas adipocinas em relação a TAV e TASG, contribuindo, também, de forma relevante na relação da adiposi- dade central com a síndrome metabólica e o proces- so aterosclerótico. AÇÃO DAS CATECOLAMINAS E DA INSULINA NO TECIDO ADIPOSO As catecolaminas são potentes ativadores da lipólise que agem via β1-, β2- e β3- adrenorreceptores, estimulando atividade da lipase hormônio sensível (LHS) e inibindo a lipase lipoprotéica (LLP) (51,52). A regulação da LHS é feita pela formação de adenil monofosfato ciclase (AMPC) (53), que participa do processo de fosforilação da LHS e translocação do citosol para a superfície, além de aumentar a ação da perilipina, que permite o acesso da LHS ao triglicerídeo intracelular (14,54). Ao mesmo tempo, as catecolaminas agem como fator inibitório sobre os a2- a d r e n o r r e c e p t o r e s , que possuem ação anti-lipolítica (51). Gordura Visceral, Subcutânea, Intramuscular Hermsdorff & Monteiro 808 Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 6 Dezembro 2004 Ao contrário das catecolaminas, a insulina tem papel lipogênico sobre o tecido adiposo. Ela promove o estoque de triglicerídeo por vários mecanismos, incluindo a diferenciação de pré-adipócitos a adipóci- tos, a estimulação no transporte de glicose e ácidos graxos e a síntese de triglicerídeo. O transporte de gli- cose é mediado pela ativação dos receptores insulina substrato (IRSs) (19). A captação do triglicerídeo séri- co é medida pelo aumento da atividade da LLP, resul- tando em captação de ácidos graxos livres (AGL) das lipoproteínas séricas (52). A insulina também inibe a lipólise via ativação dos α2-adrenorreceptores (55), da fosfodidil linositol 3-kinase (P13K) e das fosfodieste- rases, incluindo a 3B (PDE3), que estimula a reesteri- ficação de AGL pós-lipólise (35,56). Os depósitos de tecido adiposo possuem dife- rentes sensibilidades a estes importantes hormônios reguladores do metabolismo de CHO e LIP. O TAV é considerado o mais metabolicamente ativo, pois é o mais sensível à ação lipolítica das catecolaminas nos β- adrenorreceptores (8-10). O TAV é mais sensível à epinefrina e noraepinefrina que o TASA e TASG, po- dendo ter lipólise 50% maior (14,57). Os α2- a d r e n o r- receptores são mais ativos no TASG que no TASA, enquanto os β1- e β2- estão bem reduzidos no TASG e β2- é bem ativo no TASA, indicando que o TASA é mais lipolítico que o primeiro (31,58). Apesar de alta expressão dos β-adrenorreceptores, o β3- é mais expres- so no TAV que nos outros tecidos, enquanto o α2 é bem diminuído, indicando o maior poder lipolítico deste depósito de gordura corporal (57). Em mulheres em idade fértil, a atividade da LHS, via ação das cateco- laminas na ativação dos β-adrenorreceptores, é aumen- tada no TASA em relação ao TASG, enquanto que em mulheres menopausadas, a LHS tem sua atividade diminuída, podendo ser uma das causas para aumento do acúmulo de gordura abdominal em mulheres acima de 50 anos, com conseqüente redistribuição da com- posição corporal nesta faixa etária (59). A aumentada liberação de AGL pelo tecido adi- poso, de modo geral, pode causar neste próprio tecido e no músculo a redução da disposição da glicose medi- ada pela insulina devido à pior sinalização da insulina via IRS-1, PI3-K e GLUT-4 e pela própria competição entre AGL e glicose no tecido muscular. Além disso, o aumento da disposição de AGL pode levar ao aumento de gordura intramuscular e subfascicular (piora na sen- sibilidade à insulina) (4,11,54). No tecido hepático, o aumento dos níveis séricos de AGL reduzem a extração hepática da insulina e o aumento da gliconeogênese hepática, causando quadro de RI (hiperinsulinemia e hiperglicemia). Além disso, leva ao aumento de pro- dução hepática de VLDL e diminuição de degradação de apolipoproteína B, acarretando um quadro de dis- lipidemias: aumento de triglicerídeos e LDL pequeno e denso e redução de HDL (9,41,60,61). Em relação à sensibilidade à insulina, o TASG possui maior sensibilidade, seguido do TASA e TAV (15,62). Stolic e cols. (63) não encontraram diferença entre os tecidos, mas menores respostas à insulina foram encontradas nos TAV e TASA em indivíduos obesos que em magros. Segundo Virtamen e cols. (64), obesos podem ter até 60% menos sensibilidade à insulina nestes dois depósitos de gordura corporal, tendo o TASA menor captação de glicose que TAV. Estes dados sugerem que, mesmo em pro- porções diferenciadas, o aumento dos depósitos abdominais em indivíduos obesos tem importante relação com a redução da sensibilidade insulínica no tecido adiposo, seja pela sensibilidade específica às catecolaminas de cada depósito de gordura corporal, seja pelo próprio aumento dos TAV e TASA, seja pela relação deste aumento com a liberação de fatores inibitórios à sensibilização da insulina para captação celular da glicose como descrito anteriormente. O PAPEL DA GORDURA INTRAMUSCULAR NA RESISTÊNCIA INSULÍNICA O acúmulo excessivo de gordura intramuscular (GI) tem sido associado à presença de RI muscular em ado- lescentes, obesos diabéticos e não diabéticos, hiperin- sulinêmicos e sedentários (15-18). Modelos animais e humanos obesos apresentam significante aumento no conteúdo intramuscular em relação a magros, inde- pendente de outras medidas de obesidade (65,66), o que faz desta reserva de gordura importante preditor da presença ou não de co-morbidade associadas à obesidade. Em ratos obesos, a GI é 4 a 6 vezes maior que em ratos magros, tendo associado ao aumento deste depósito de gordura maior captação e síntese e menor hidrólise dos triglicerídeos (67). Krasak e cols. (68) encontraram associação inversa entre conteúdo de lipídio intramuscular e sensibilidade insulínica e direta para concentração de AGL em adultos sau- dáveis. Em indivíduos jovens e magros, com parentes diabéticos, o risco para desenvolverem diabetes tipo 2 foi maior, correlacionando-se à maior GI, a menor sensibilidade nestes indivíduos. A predisposição para o DM2 nestes indivíduos teve a GI como fator de risco independente para RI (69). Goodpaster e cols. (16) encontraram em obesos diabéticos e não diabéticos áreas de gordura subcutânea, intermiocelular e intra- Gordura Visceral, Subcutânea, Intramuscular Hermsdorff & Monteiro 809Arq Bras Endocrinol Metab vol 48 nº 6 Dezembro 2004 muscular superiores às de indivíduos magros, sendo que a RI foi associada aos tecidos intermiocelular e intramuscular e não ao tecido subcutâneo. A RI causada pelo aumento da GI não tem mecanismos bem estabelecidos, mas algumas hipóte- ses estão em discussão. Em um estudo, a GI foi posi- tivamente associada a maiores níveis de AGL, enquan- to sua redução levou a menores níveis de AGL. Isto indica que o aumento da disposição dos AGL com- pete com a glicose pela captação muscular, sendo es- terificados no músculo para acúmulo de gordura corporal. Indivíduos hiperinsulinêmicos possuem reesterificação levemente negativa, podendo levantar- se a hipótese de que ocorra primeiro aumento da gor- dura pela reesterificação de AGL e depois a RI (70). A GI aumentada poderia causar menor captação de glicose e menor ativação do glicogênio sintetase mediadas pela insulina (71). A específica localização dentro do citosol poderia influenciar a ação da insuli- na pela competição da glicose com os AGL em nível mitocondrial (72) ou, ainda, o acúmulo de lipídio intra e entre os feixes musculares poderia dificultar a difusão da insulina (16). A GI também é aumentada em atletas, poden- do ser 2 vezes maior que em sedentários e possuir valores semelhantes a obesos e diabéticos tipo 2. Entretanto, possui maior sensibilidade insulínica que os outros grupos devido a fatores determinantes na mesma, como aumento do GLUT-4, do conteúdo mitocondrial e do poder oxidativo (17,67). CONCLUSÕES Em suma, pode-se identificar características endócrinas e metabólicas em todos os depósitos de gordura (TAV, TASA, TASG, GI), podendo os mesmos ter papel modulador, principalmente na obesidade. O TAV po- de ser considerado o mais metabolicamente ativo, devido à maior resposta às catecolaminas e menor sen- sibilidade à supressão de lipólise mediada pela insulina, além de liberar AGL diretamente para o fígado via sis- tema porta. O TASA tem propriedades intermediárias entre TAV e TASG em relação à expressão das citoci- nas e fatores anti-inflamatórios e à sensibilidade lipo- lítica das catecolaminas. Apesar de lipólise menor por adipócito, quando comparado com o TAV, o TASA possui maior massa total, podendo ter papel tão im- portante quanto o TAV na relação entre adiposidade central e dislipidemias, RI, DM2 e doenças cardiovas- culares. A GI também mostra, em recentes estudos, relação positiva com a presença de RI, mas trabalhos são necessários para compreensão dos mecanismos envolvidos. A obesidade, ou seja, o aumento excessivo de gordura corporal em todos os seus depósitos, pode causar prejuízo ao metabolismo de carboidratos e lipí- dios, bem como produção exacerbada de fatores potencializadores da síndrome metabólica. REFERÊNCIAS 1. Hsueh WA, Law R. The central role of fat and effect of peroxisome proliferator-activated receptor-g on pro- gression of insulin resistance and cardiovascular dis- ease. Am J Cardiol 2003;92:3j-9j. 2. Rajala MW, Scherer PE. Minireview: the adipocyte-at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Neuroendocrinol 2003; 1 4 4 ( 9 ) : 3 7 6 5 - 7 3 . 3. Lyon CJ, Law RE, Hsueh W. Minireview: adiposity, inflam- mation, and atherogenesis. E n d o c r i n o l o g y 2003;144(6): 2195-200. 4. Arner P. Differences in lipolysis between human subcu- taneous and omental adipose tissues. Ann Med 1995;27(7):435-8. 5. Savage DB, Sewter CP, Klent ES, Segal DG, Vidal-Puing A, Considine RV, et al. 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